结直肠癌（colorectalcancer,CRC）是最常见的恶性肿瘤之一。中国结直肠癌患者的KRAS基因突变概率高达30%-50%，KRAS基因突变是导致肿瘤转移、复发的关键因素。大量临床研究表明此类患者未能从抗EGFR靶向治疗中获益，从而导致我国结直肠癌肿瘤相关死亡率呈现快速上升趋势。目前针对存在KRAS突变的CRC的治疗策略有抑制KRAS激活或抑制KRAS下游促增殖信号通路MEK/ERK的活化，但均以二期临床试验失败而告终。因此，研发针对KRAS基因突变结直肠癌患者的治疗方案和药物，成为提高治愈率、降低死亡率的关键。
KRAS野生型和KRAS突变型结直肠癌细胞中二甲双胍敏感性差异机制示意图
二甲双胍已被报道是一种潜在的新型抗肿瘤药物，但在结直肠癌临床实验中其治疗作用存在差异和争议。本研究发现，对于接受标准抗肿瘤治疗的合并糖尿病的KRAS突变型结直肠癌患者，服用二甲双胍其中位生存时间比服用其他降糖药物延长37.8个月；相反，二甲双胍不能改善野生型KRAS结直肠癌患者的生存时间。有趣的是，与临床分析一致，在细胞模型和PDX模型中，二甲双胍主要在KRAS突变细胞和肿瘤中积累，但不在KRAS野生型细胞和肿瘤中蓄积。机制研究表明，突变的KRAS蛋白通过上调DNA甲基转移酶1(DNMT1)，导致二甲双胍排出细胞的转运泵分子(MATE1)高甲基化和表达下调。该研究结果为KRAS突变的结直肠癌患者受益于二甲双胍治疗提供了依据。该研究团队正在中山大学肿瘤防治中心进行前瞻性临床试验，将为二甲双胍的使用提供更直接的证据。
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