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使用螺旋桨PaddleHelix完成RNA结构预测竞赛的前置基础知识整理

时间：2018-11-11 15:07:43

基于PaddleHelix完成RNA结构预测竞赛的前置基础知识

一、化学与遗传学——从孟德尔的豌豆说起显性基因与隐性基因弱化学键弱键和强键决定大分子的结构核酸承载遗传信息——肺炎双球菌的转化实验二、RNA——初识核糖核酸RNA的结构特征RNA与DNA的不同之处RNA的生物学功能RNA的结构基础——碱基碱基的配对——一个碱基只能与另一个碱基配对RNA的表示结构三、RNA的二级结构——RNA链自身折叠形成类似A-DNA的局部双螺旋假结Stem Loops (Hairpins)Bulge LoopsInterior LoopsJunctions (Multiloops)Kissing Hairpins四、RNA二级结构的表示方法平面图形表示法圆点图表示法RNA二级结构平面图螺旋区点阵图点括号法CT 文件表示法五、RNA二级结构预测的主要方法Energy minimizationComparative sequence analysis六、使用PaddleHelix-螺旋桨生物计算平台完成RNA二级结构预测LinearFoldLinearPartitionLinearFold调用机器学习模型热力学模型参数说明返回值LinearPartition调用机器学习模型热力学模型参数说明返回值七、螺旋桨RNA结构预测竞赛：Unpaired Probability Prediction个人介绍

在解决RNA结构预测这个世界级难题之前，首先要做的是搞懂分子生物学相关知识以及RNA的二级结构

本文内容基于官方提供的RNA二级结构讲义：

RNA secondary structure prediction and analysisRNA Secondary Structure Prediction

中国大学MOOC上武汉大学的分子生物学课程Molecular Biology：

Molecular Biology

以及知网查阅的论文：

RNA二级结构点括号图与CT文件表示法的相互转换算法研究基于卷积神经网络的RNA二级结构预测方法研究

我在以上四篇文献以及中国大学MOOC的课程基础上结合自己的理解对RNA的基础知识做了整理，欢迎各位读者一起交流讨论~

一、化学与遗传学——从孟德尔的豌豆说起

显性基因与隐性基因

孟德尔从豌豆杂交实验结果，得出了相对性状中存在着显性基因和隐性基因的原理。

基因概念是孟德尔在推想中提出来的，虽然当时他并没有提出“基因”这个科学名词。孟德尔认为遗传单位（基因）具有高度的稳定性，一个显性基因和它相对的隐性基因在一起的时候，彼此都具有稳定性，不会改变性质。

弱化学键

弱化学键对生物体至关重要，部分原因是因为弱化学键能在细胞的生理条件下形成和断裂，一个最简单的例子是DNA的复制，DNA的复制过程中，其两条链是要分开的，分开以后才能作为模板进行DNA复制，分开过程其实就是弱化学键氢键的断裂过程，在子代DNA合成过程中，氢键又会形成。

弱键和强键决定大分子的结构

分子间和分子内相互作用决定大分子高级结构氢键的排列方式决定蛋白质的特定构象大多数蛋白质由两个或三个结构域装配而成(不同的组合方式一不同的功能)弱化学键把蛋白质放在DNA和RNA的正确位置(序列或构象特异性)变构:通过改变蛋白质的形状调控其功能(通过结合配体或相互作用)不是所有蛋白质功能的调控都是通过变构进行的(募集作用)

核酸承载遗传信息——肺炎双球菌的转化实验

20世纪30年代，遗传学家就开始推测什么样的分子可能具有基因所需要的稳定性，同时又有为进化提供基础的长久的、突发的突变形式

该实验证明了S型细菌中含有一种转化因子，将R型细菌转化成了S型细菌，当时得出的实验结论是DNA可能是关键的遗传物质。实际上，转化因子就是DNA，但是当时并没有提出DNA这个名词

二、RNA——初识核糖核酸

RNA的结构特征

RNA和DNA一样，也是由各种核苷酸通过3′，5′-磷酸二酯键连接构成的多核苷酸链，但与DNA有一些差异。

RNA与DNA的不同之处

RNA的生物学功能

RNA是某些病毒的遗传物质RNA是从基因到蛋白质合成的媒介(mRNA)RNA是mRNA上密码子与氨基酸的接头分子(tRNA)RNA是一种调节分子(regulatory RNA )RNA有结构功能，rRNA是核糖体的组成成分一些RNA在细胞中催化重要反应-酶(RNase P ribozyme, large rRNA, self-splicing introns)

RNA的结构基础——碱基

RNA的碱基主要有4种，即A（腺嘌呤）、G（鸟嘌呤）、C（胞嘧啶)、U(尿嘧啶)，其中，U（尿嘧啶）取代了DNA中的T(胸腺嘧啶)。

碱基的配对——一个碱基只能与另一个碱基配对

典型碱基对有：

A-UG-CG-U

RNA的表示结构

RNA的结构可分为一级结构、二级结构和三级结构：

一级结构：可以理解为遗传碱基对编码二级结构：RNA的平面表示三级结构：RNA的立体结构

三、RNA的二级结构——RNA链自身折叠形成类似A-DNA的局部双螺旋

RNA通常是单链的，除了双链外，它还具有多种形式的二级结构

上面列举的是一些比较常见的二级结构，下面是由上面这三种二级结构衍生出来的二级结构

假结

假结是由不相邻的RNA片段碱基配对而形成的复杂结构

Stem Loops (Hairpins)

茎环一般至少有4个碱基

Bulge Loops

当结构一侧的基无法形成碱基对时会形成凸环

Interior Loops

当结构两侧的碱基无法形成碱基对时会生成内环

Junctions (Multiloops)

两个或两个以上的双绞合区绞合形成闭合结构

Kissing Hairpins

两个独立的茎环相互组合

四、RNA二级结构的表示方法

平面图形表示法

平面图形表示法可以直观地看出RNA的结构

圆点图表示法

由圆表示的二级结构的碱基对，为结构中每个碱基对绘制弧，通过索引对（i，j）描述碱基对，表示碱基顶点之间的链接，如果有任何弧交叉，则存在假结

RNA二级结构平面图

RNA二级结构平面图是另外一种比较常见的RNA二级结构表示方法，在这种表示方法中RNA 序列中碱基间的配对信息一目了然，各个基本组成构件也表现的十分清楚，常常作为效果图输出。

螺旋区点阵图

螺旋区点阵图，是指以数学坐标图的方式显示RNA二级结构的一种方法，设立一个数学坐标图，首先按照 RNA 的序列情况在坐标图中分别标记出横、纵坐标值，然后通过查找构成碱基配对的序列的坐标，就能把该 RNA 结构的碱基对在坐标图上施划出来；再通过一线与横、纵坐标各成 45°角的斜线，串过的全部碱基对，就可标出该 RNA 结构的茎区结构。

点括号法

点括号表示法就是用点和成对的括号来表示RNA的二级结构信息：

RNA序列中的未产生碱基互补配对的自由碱基用“.”表示而形成互补碱基对的两个碱基分别用一对“（”和“）”表示碱基对中相对靠近5’端的碱基用“("进行表示碱基对中相对靠近3’端的碱基用“)”进行表示

CT 文件表示法

CT文件格式初步由ZuKerl提出，用于定义RNA二级结构和核苷酸序列，包含多个序列的多个子结构信息。在CT文件中，首行中整数N表示核苷酸序列的总长度，N在后面是预测二级结构得到的自由能和RNA分子的描述信息。

CT文件中包含6列数据:

第1列为索引信息;第2列表示RNA二级结构中从5 '端开始到3 '端结束的标题(A, U, G和C) ;第3列是与之相邻的前一个栅极的编号;第4列是与之相邻的后1个串联的编号;第5列表示是否存在与该字符串配对的串行，’ 0 ‘表示无配对字符串，非’ 0 '表示存在配对字符串，并且用数字n表示与配对的串联编号;第6列同第1列。

CT文件可以由RNA二级结构预测软件得到，被用于计算RNA之间的相似性及预测其类别

五、RNA二级结构预测的主要方法

Energy minimization

dynamic programming approachdoes not require prior sequence alignmentrequire estimation of energy terms contributing to secondary structure

Comparative sequence analysis

Using sequence alignment to find conserved residues and covariant base pairs. and covariant base pairs.most trusted

六、使用PaddleHelix-螺旋桨生物计算平台完成RNA二级结构预测

螺旋桨PaddleHelix，是基于百度飞桨深度学习框架开发的生物计算工具和平台。螺旋桨针对生信&计算机交叉学科的学习者、研究者和合作伙伴，提供一整套开源工具集和计算平台，支持构建针对新药研发、疫苗设计、精准医疗场景的技术方案。

RNA二级结构预测包括一系列的线性时间RNA二级结构分析算法: LinearFold和LinearPartition

LinearFold

LinearFold能够在线性时间内预测RNA二级结构，在长序列RNA上的预测速度远远大于传统算法。其中，LinearFold能够将新冠病毒全基因组序列（约30,000 nt）二级结构预测时间从55分钟降低到27秒，速度提升120倍。

同时LinearFold在预测精度上相比传统算法也有提升。尤其对于长序列RNA二级结构（如16S和23S rRNA二级结构）和长碱基对（相距500+ nt）预测上，LinearFold预测精度有显著地提升。

LinearPartition

，百度再次发表世界最快RNA配分方程和碱基对概率预测算法LinearPartition。

该算法功能更加强大，可以模拟RNA序列在平衡态时成千上万种不同结构的分布，并预测碱基对概率矩阵。LinearPartition算法同样被ISMB顶会接收并在Bioinformatics杂志上发表，论文链接请见：LinearPartition: linear-time approximation of RNA folding partition function and base-pairing probabilities。

在使用上述两种算法之前，我们需要安装PaddleHelix：

!pip install paddlehelixfrom IPython.display import clear_outputclear_output()print("安装成功")

安装成功

LinearFold调用

机器学习模型

linear_fold_c(rna_sequence, beam_size = 100, use_constraints = False, constraint = “”, no_sharp_turn = True)

热力学模型

linear_fold_v(rna_sequence, beam_size = 100, use_constraints = False, constraint = “”, no_sharp_turn = True)

参数说明

rna_sequence: string, 需要预测结构的RNA sequencebeam_size: int (optional), 控制beam pruning size的参数，默认值为100。该参数越大，则预测速度越慢，而与精确搜索相比近似效果越好;use_constraints: bool (optional), 在预测二级结构时增加约束条件, 默认值时False。为True时, constraint参数需要提供约束序列;constraint: string (optional), 二级结构预测约束条件, 默认为空。当提供约束序列时, use_constraints参数需要设置为True。该约束须与输入的RNA序列长度相同，每个点位可以指定“? . ( )”四种符号中的一种，其中“?”表示该点位无限制，“.”表示该点位必须是unpaired，“(”与“)”表示该点位必须是paired。注意“(”与“)”必须数量相等，即相互匹配。具体操作请参考运行实例。no_sharp_turn: bool (optional), 不允许在预测的hairpin结构中出现sharp turn, 默认为True。

返回值

tuple(string, double): 返回一个二元组, 第一个位置是结构序列, 第二个位置是结构的folding free energy

# 二级结构预测（无约束条件）import pahelix.toolkit.linear_rna as linear_rnainput_sequence = "AACUCCGCCAGGCCUGGAAGGGAGCAACGGUAGUGACACUCUCUGUGUGCGUAGGUUGCCUAGCUACCAUUU"linear_rna.linear_fold_c(input_sequence)

('..((((.(((....)))...))))....((((((............................))))))....',0.4548597317188978)

# 二级结构预测（有约束条件）constraint = "??(???(??????)?(????????)???(??????(???????)?)???????????)??.???????????"linear_rna.linear_fold_c(input_sequence, use_constraints = True, constraint = constraint)

('..(.(((......)((........))(((......(.......).))).....))..)..............',-27.328358240425587)

LinearPartition调用

机器学习模型

linear_partition_c(rna_sequence, beam_size = 100, bp_cutoff = 0.0, no_sharpe_turn = True)

热力学模型

linear_partition_v(rna_sequence, beam_size = 100, bp_cutoff = 0.0, no_sharpe_turn = True)

参数说明

rna_sequence: string, 需要计算配分函数和碱基对概率的RNA sequencebeam_size: int (optional), 控制beam pruning size的参数，默认值为100。该参数越大，则预测速度越慢，而与精确搜索相比近似效果越好;bp_cutoff: double (optinal), 只输出概率大于等于bp_cutoff的碱基对及其概率, 0 <= pf_cutoff <= 1, 默认为0.0;no_sharp_turn: bool (optional), 不允许在预测的hairpin结构中出现sharp turn, 默认为True。

返回值

tuple(string, list): 返回一个二元组, 第一个位置是配分函数值, 第二个位置是存有碱基对及其概率的列表

import pahelix.toolkit.linear_rna as linear_rnainput_sequence = "UGAGUUCUCGAUCUCUAAAAUCG"UAAAAUCG"linear_rna.linear_partition_c(input_sequence, bp_cutoff = 0.2)

(0.6399235725402832,[(4, 13, 0.114291191101),(10, 22, 0.24662047624588013),(11, 21, 0.24573349952697754),(12, 20, 0.2092728614807129)])

如需运行代码，请前往AI Studio：

/aistudio/projectdetail/1404818

七、螺旋桨RNA结构预测竞赛：Unpaired Probability Prediction

核糖核酸（Ribonucleic Acid），简称RNA，在遗传编码、翻译、调控、基因表达等过程中发挥作用。RNA的核心功能可以分为两类：

传递遗传信息：大多数生命体的遗传信息存在于DNA中，DNA通过转录生成RNA，同时也将遗传信息传递给RNA；RNA进一步翻译产生蛋白质，而蛋白质是遗传信息的终极载体。另有一类生命体，如新冠病毒这样的RNA病毒，它们没有DNA，RNA中直接存储了所有的遗传信息。调控基因表达：得益于非编码RNA（non-coding RNA）多种多样的作用，RNA的结构在基因表达的实现过程中发挥着至关重要的作用。

RNA序列由四种碱基组成，分别是腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤和尿嘧啶。这四种碱基组成的序列就是RNA序列，也叫做RNA的一级结构。RNA序列在空间上会折叠、扭曲、形成特定的结构。我们把2D平面上由碱基配对形成的结构称之为RNA的二级结构，而将3D空间上形成的立体结构称之为RNA的三级结构。

7月,百度研究院发表了第一个重磅成果：世界上最快的RNA二级结构预测算法LinearFold，相关论文被领域顶会ISMB 接收，并发表在权威杂志Bioinformatics上。LinearFold算法可将新冠病毒全基因组序列结构预测时间从55分钟缩短到27秒，分析速度提升近120倍。1月31日，百度对外免费开放LinearFold算法平台，助力全球抗疫。

4月，百度研究院又发布了第二个重磅成果：世界上最快的RNA配分方程算法LinearPartition。相比于LinearFold，LinearPartition功能更强大，可用于更准确的描述RNA结构分布，因而在RNA基础研究和药物设计方面有更广泛的应用。以上两个算法在极大提高结构预测速度的同时，也提高了预测精度。如何在LinearFold和LinearPartition的基础上进一步提高结构预测精度，最终彻底解决RNA结构预测这个世界级难题，是一个值得探索的课题。

本次竞赛旨在借助百度在RNA生物计算方向上的算法优势，通过百度大脑AI Studio平台，诚邀全球范围内计算生物、人工智能等领域从业者、爱好者和高等院校老师学生报名参赛，推动人工智能技术在生物计算上的技术应用。

更多比赛说明请前往AI Studio查看：

/aistudio/competition/detail/61