旱的旱死，涝的涝死，这句俗语放到癌症治疗里，很多时候也是适用的。免疫治疗大红大紫，热门靶点的药物也层出不穷，像是靶向EGFR、ALK这两大肺癌热门突变的TKI靶向药，都已经出到第三代了。
相比之下，那些存在冷门基因异常的患者，只能在黑暗之中苦苦等待新药的研发，而就算研发成功，还有漫长的临床试验流程，能真正等到新药的患者又有几个呢。
怎么才能让更多的患者，早一点用上靶向药呢？近期公布在《自然》上，迄今为止规模最大的肺癌“雨伞试验”——英国“国家肺癌矩阵试验”（National Lung Matrix Trial，NLMT）的结果，也许将成为指引靶向治疗惠及更多患者的明灯。
NLMT这项雨伞试验入组的近300名患者，按照28个基因检测panel的结果被分入不同亚组，针对性地接受靶向治疗。试验中的部分患者，治疗的客观缓解率突破了60%，能够实现长期获益，效果堪称出色[1]。
有的放矢，总好过乱枪打鸟
（图片来源：Pixabay）
靶向治疗虽然在不断进步，但只盯着一两个基因突变做文章，很难实现治愈患者的目标。就拿EGFR突变阳性的肺癌来说，一直到第三代药物奥希替尼出道，靶向治疗才在一线治疗中成功延长了患者的中位生存期（OS）。
于是奥希替尼的使用铺开得很快，毕竟它在一线治疗能延长OS，二线治疗还能破解困住一代二代靶向药的T790M耐药突变。但用着用着，医生们发现癌细胞对奥希替尼也有一大堆的耐药机制，尤其是c-Met扩增之类的旁路耐药[2]。
要想进一步对耐药患者展开治疗，单纯针对一个EGFR突变显然是不够的，需要其它策略的配合。而以癌症基因组的复杂程度，这种越治疗越复杂的情况，肯定还会一再上演。抱着一种药用到天荒地老，太不现实了。
而如果以肺癌靶向治疗的整体格局来看，EGFR、ALK这两大传统的敏感突变，在亚洲虽然相对多见，但在欧美患者群体中占的比例并不高，且主要集中在吸烟史较少，组织学类型为腺癌的患者，鳞癌患者适合靶向治疗的并不多。
免疫治疗一线应用的获益虽然不错，但能够长期获益的患者毕竟还是少数。在这样的现状下，通过基因检测寻找潜在的敏感基因异常，按照雨伞试验的思路，分配到不同的精准靶向治疗组，还是很值得一试的。
雨伞试验和篮子试验是两个很有意思的概念
（图片来源：Clinical Cancer Research）
NLMT雨伞试验的出发点就是如此，试验研究者圈定了28个肺癌中当时相对“冷门”的基因异常，如STK11缺失、MET扩增、NF1缺失等等，然后归类为A-H组，分别接受八种不同的靶向药物治疗。
这八种药物里有已经上市的克唑替尼、奥希替尼、帕博西尼，也有一些仍然在研的新药，既有直接针对某些基因异常的，也有因为缺乏直接治疗选择，退而求其次靶向上下游信号通路的。有一些组的靶向治疗，还会与化疗联合使用。
里面有一些基因异常，也算是知名度颇高啦
总共有5467名患者接受了基因检测，但最终符合条件入组NLMT试验的患者只有302名。由于患者情况复杂，试验中认为达到以下几种情况，如中位PFS超过3个月，客观缓解率（ORR）/持续临床获益率（DCB）超过30%，就算取得疗效。
治疗的结果显示，靶向EGFR T790M突变、MET14号外显子跳跃突变（MET exon 14+）、ROS1融合三种受体酪氨酸激酶（RTK）异常的治疗，是所有分组中效果最好的，患者的ORR都突破了60%，部分患者的PFS甚至突破了12个月！
而且NLMT试验中，对MET exon 14+和ROS1融合患者使用的药物是克唑替尼，但克唑替尼并非专门针对这两个位点的药物。最近几年已经有专门的MET抑制剂和针对ROS1融合的新药获批，如果换用那些新药，疗效可能会更好。
另一组取得较好治疗效果的则是靶向RAS基因激活组，其中使用MEK抑制剂selumetinib配合多西他赛化疗，治疗存在NF1缺失的肺腺癌患者，客观缓解率达到了31%，帕博西尼单药治疗KRAS突变患者也有一定疗效。
相比之下，使用帕博西尼靶向CDK4、CDKN2A等细胞周期异常基因的治疗组，以及靶向雷帕霉素通路（mTOR）异常的治疗组，效果就非常一般了，客观缓解率都是个位数。这也凸显了这两大类基因异常的复杂性，冰冻三尺非一日之寒啊。
像b组这种疗效不好的，就要想c组这样的办法改进
Nature同步发表的社论也指出，对于NLMT试验中疗效不佳的患者，进一步细化不同的基因异常，及时使用最新药物，才有望进一步破解治疗难题。比如KRAS突变患者，就要按是否存在G12c突变，来选择在研的新型靶向药[3]。
但不管怎样，NLMT这项规模宏大的雨伞试验，还是向“基因组信息指导靶向治疗”的方向，迈出了真正意义上的第一步，而且试验还将继续扩展新的治疗组，尝试全新的联合治疗策略。
用NLMT试验研究者们的话说，这项试验是精准治疗癌症道路上迈出的重要一步，相信有朝一日，医生们能真正凭借着基因层面的情报，把靶向治疗用得如臂使指，出神入化的。
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参考资料：
1.Middleton G, Fletcher P, Popat S, et al. The National Lung Matrix Trial of personalized therapy in lung cancer [J]. Nature, .
2.Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer[J]. British Journal of Cancer, , 121(9): 725-737.
3./articles/d41586-020-02062-5
头图来源：Pixabay
本文作者 | 谭硕
《自然》：迄今规模最大肺癌“雨伞试验”结果公布！部分患者客观缓解率突破60% 实现长期获益丨临床大发现
