急性髓细胞白血病,急性髓细胞白血病病因,不知疲倦的东营港丫头宝贝今天给广大网友提供了急性髓细胞白血病的相关经验，觉得有帮助的朋友就分享和收藏吧，觉得有不足的朋友，也可以留言指出，我们会不断的改进。努力做到最好，能够对广大朋友起到帮助。急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML) 或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。
1急性髓细胞白血病的症状
(一)发病原因
1.化学物质 长期密切接触有机溶剂者，发生AML的危险升高，中国一组流行病学调查显示，生产苯工厂的职工发生白血病的危险是普通人群的5～6倍，自接触至发病，即潜伏期，平均为11.4年。连续吸入高浓度苯的实验小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠发生AML。
吸烟者患白血病的危险是普通人群的2～3倍。烟草中含苯、乌拉坦、亚硝胺，还有放射性物质。吸烟每天超过40支者发生AML后发现有5号或7号染色体异常。
较长期应用烷化剂或鬼臼毒素类的肿瘤和非肿瘤病人发生白血病的危险较正常人群高出250倍以上。国内银屑病患者应用乙双吗啉、乙亚胺等细胞毒药物1～7年(平均30个月)后，发生白血病的病例已超过200例，且大多为AML。
2.电离辐射 电离辐射诱发白血病已获证实。1984年全国26个省、市、自治区调查30年内从事临床X线工作者2万余人，白血病的标化发生率是对照组的3.5倍，AML占34.4%。接受X线治疗的强直性脊柱炎患者，其白血病发生率为同年龄组的9.5倍。日本遭原子弹爆炸辐射影响的人群，白血病发生率为正常人群的4～40倍，且和受辐射的剂量成线性关系。上述受辐射人群发生白血病共766例，其中48%为AML。多种实体瘤放疗后发生白血病的危险增加2倍。
3.遗传 遗传已被证明是白血病发病的重要危险因素之一，单卵双胎之一发生白血病后，其同胞在一年内发生白血病的机会是正常人群的5倍。白血病高危家族中有较高的白血病发生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色体异常的遗传病，如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。
某些获得性疾病可转化为AML，最常见的是骨髓异常增生综合征(MDS)转化为AML，以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML。其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能，少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。
(二)发病机制
上述各种可能病因究竟如何促发或转化为AML，此机制尚不清楚。
从染色体及基因水平予以讨论。
1.染色体异常 AML的染色体异常，像急性淋巴细胞白血病一样，可分为2大类：①染色体结构异常，如染色体结构中某一部分缺失(del)、重复(dup)、倒位(inv)，或两个染色体中的某一结构(基因)断裂，相互易位(t)，形成融合基因;②染色体数量的改变，如某一染色体的长臂或短臂缺失(-p，-q)，或增加( p， q)。现将AML中已知的染色体异常在AML的发生率。
2.染色体及基因异常与AML分子发病机制的联系 大多数AML是由于获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变所致，只有极少数是遗传或家族性的。造血干、祖细胞基因突变，多数原因不明。已知的原因有放射线接触，某些化学物质的作用，尤其是化疗药物如烷化剂，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如足叶乙甙)等。由于治疗所引起的AML称为t-AML，近年来报道增多。少数AML的发病机制是由于基因突变加快、DNA修复缺陷、DNA复制错误所致。
基因的突变可表现为染色体的异常，如表1及表2所列的染色体异常，后者的本质是基因组的某一核苷酸序列发生断裂或突变。
(1)融合基因：在表1中所列举的染色体异常及其累及的基因中，与AML发病机制研究得较多和了解得比较清楚的基因及其融合基因有以下3种。
①第11号染色体的q23：累及的基因名为MLL(髓-淋白血病基因)。MLL正常表达于脾、肝、肺、心、脑、T及B淋巴细胞。由于它与果蝇的trithorax蛋白有同源性，故又称为HTRX或HRX基因。通过基因相互易位而与MLL融合的基因不下30个。正常时MLL是一种转录因子。在AML中，MLL与其配对的基因融合，有的已经克隆。融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍，可能是引起AML及其表型(常见M4、M5型)特点的机制。
②第21号染色体q22：涉及的基因名为AML1。AML1正常表达在造血细胞。它是核心结合蛋白(CBL)的亚单位，通过一个名为rhd(runt同源区域)与CBFα形成一种复合物，后者有利于CBF结合在DNA上。AMLl-CBF复合物是一种转录因子，与共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA结合蛋白LEF-1及其接头的蛋白ALY一起，形成复合转录因子，调节IL-3、髓过氧化物酶、T细胞受体、GM-CSF受体(CSF-1R)。这些受体通过AML1结合在DNA上，正常时起转录激活作用。若与Groucho或Ear-2蛋白结合，则起转录抑制作用。在正常情况下，ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34 造血祖细胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1与ETO结合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3A、N-CoR以及与它们结合的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，抑制AML1的转录激活作用。这一AML1-ETO与核抑制物的复合物，不仅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功能，因而扰乱AML-1的转录调节作用，这可能是M2b型AML的发病机制。
③维A酸受体α(RARα)及早幼粒细胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
①p53基因：p53基因定位于人染色体17p13.1，编码53kD的蛋白。人P53蛋白由393个氨基酸组成，含有4个功能区。野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列相结合，一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。目前已知的靶基因至少有7个。p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。在血液恶性肿瘤中，p53基因失活与CML急变的关系受到重视。最近有研究者发现CML中p53基因的结构和表达异常，等位基因缺失重组，或点突变，约见于25%的CML急变患者。
②nm23基因：nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2两种亚型，位于人类染色体17q21.3相距4kb。均含有5个外显子。两种亚型位于外显子-内含子连接区的大部分切割位点是一致的。nm23基因编码一个17kD蛋白。两种基因亚型编码的蛋白质分别与核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase，NDPK)的A、B亚单位相对应，NDPK影响细胞的发育、增殖、分化及运行调节。而nm23-H1和nm23-H2的一个等位基因失活可能导致NDPK A、B亚单位比例的失衡，引起细胞活动的改变，促进肿瘤的浸润及转移过程。nm23基因在一些肿瘤中表达下降与高转移潜力有关，在血液病中则作为一种分化抑制因子基因参与疾病的发生、发展过程。但人们尚未确切阐明nm23基因如何参与白血病的发生。促进白血病细胞的增殖和对细胞分化的调控作用。
③BCL-2：BCL-2是控制细胞凋亡基因家族中的一员。定位于人类染色体18q21.3，由3个外显子组成，编码229个氨基酸组成的膜蛋白，具有抗凋亡作用， BCL-2可与BAX形成异二聚体，BCL-2/BAX比率是影响细胞凋亡的关键，若BCL-2表达高，则抑制细胞凋亡，反之，若BAX表达高，则促进细胞凋亡。体外实验显示，BCL-2表达增高能使白血病细胞抵抗糖皮质激素、VP-16、柔红霉素、米托蒽醌等药物所诱导的凋亡。同时研究者发现，BCL-2高表达明显延长白血病细胞生存时间，抑制或阻断多种因素包括p53、c-myc、化疗药物、撤除生长因子等所触发的细胞凋亡。另外，BCL-2家族与白血病耐药有关，高表达BCL-2的白血病细胞对化疗药物不敏感、预后差。
④p16：p16基因是重要的抑癌基因，位于染色体7p21，编码16kD蛋白，又名多肿瘤抑制基因。p16蛋白抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6，是细胞G1/S期转换的关键调控基因。Hebert等报道p16基因缺失、突变在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)检出率最高，达22/24，而在前B细胞白血病p16基因缺失检出率为11/53。但在AML中批p16基因缺失、结构改变等异常少见，提示在造血系统恶性肿瘤的发生和演变中。p16具有不同的作用。
⑤WT-1：WT-l基因与肾母细胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相关。有实验证实，WT-l是人早期生长反应基因(EGRl)的功能拮抗蛋白，WT-l表达限于肾脏和泌尿生殖系统前体细胞，可能通过阻滞ERGl的促增殖作用，间接促进细胞分化而起抑癌作用。WT-l基因与血液系统恶性肿瘤的关系不甚清楚，但发现白血病细胞常表达WT-l。
⑥其他基因：FMS编码CSFI受体，其突变及等位基因缺失，可能在某些白血病的发病中具有重要作用，如FMS突变在M5型AML中发生率高。ras基因突变在AML中的发生率可达30%。抑癌基因RB基因失活在各型白血病的发生率为10%～30%左右。但上述各种单基因异常与AML的发病分子机制之间的关系尚待进一步阐明。
2急性髓细胞白血病的治疗
(一)治疗
AML各亚型中，除APL之外，治疗基本相同。
1.诱导缓解化疗 AML的经典诱导化疗是DA方案：柔红霉素(DNR )45～60mg/(m2·d)
(第1～3天)+阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2· d) (第1～5天或第1～7天)，第一疗程完全缓解率(CR)为40%～50%;第二疗程达60%～75%。
其他诱导化疗方案如下：①AID 方案：阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(去甲氧柔红霉素)或阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(IDA)+依托泊苷(VP-16)(ICE);②阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素(DNR)+硫鸟嘌呤(6-TG);③米托蒽醌(NVT)+依托泊苷(VP-16)(ME)等。临床研究表明，在DA方案基础上加用依托泊苷(VP-16)并不进一步提高完全缓解率，但可以提高总生存率。而加用硫鸟嘌呤(6-TG)对完全缓解率和总生存率无显著意义。伊达比星(IDA)在诱导化疗中的作用逐渐得到认可，其优势在于恶性肿瘤细胞毒性强，尤其对伴多药耐药表型白血病细胞作用强于柔红霉素(DNR)，心脏毒性低。单疗程缓解率高，并且适用于老年患者。标准用法如下：12mg/m2，第1～3天。近来ACG组(AML collaborative Group)总结了5项大规模的临床随机对照研究，共1052例AML。结果伊达比星(IDA)与柔红霉素(DNR)组比较早期治疗失败/死亡率接近，而晚期治疗失败/死亡率则明显减低(P<0.0001);总体缓解率伊达比星(IDA)组高于柔红霉素(DNR)组(P=0.002)。伊达比星(IDA)组无病生存(DFS)和总生存率均略高于柔红霉素(DNR)组(P=0.07和P=0.03，表7)。因此，伊达比星(IDA)已经逐步成为临床研究中标准的诱导化疗方案之一。
阿糖胞苷(Ara-C)是诱导化疗方案中重要的组成部分，其常规剂量为100mg/m2第l～7天，临床研究表明，7天疗程效果优于5天疗程，而与10天疗程相近;持续静脉点滴优于单次、分次注射;200mg/m2并不提高疗效。近年来，由于中-大剂量阿糖胞苷(Ara-C)在AML缓解后治疗取得明显效果，因此部分学者尝试应用大剂量(HiDAC)进行诱导缓解治疗。部分研究提示在年龄<50岁的AML病例可取得近90%的CR率，而且与常规剂量比较，能进一步延长患者的DFS(表8)。因此目前美国肿瘤协作网(NCCN)推荐HiDAC作为AML诱导缓解的方案之一。
2.缓解后治疗 诱导治疗达到CR后，大剂量巩固和强化治疗在AML的后续治疗中有重要的地位，它在很大程度上将决定AML的持续缓解时间，患者生存率及复发的时间。目前主张缓解后治疗应该是强烈的巩固治疗，这些方案的强度至少与诱导缓解治疗方案相同。应用这样的方法，中位CR期达18～24个月，20%～45%达CR的患者无病生存期达，主要方法如下。
(1)定期强化治疗3年方案：阿糖胞苷(Ara-C)，100mg/m2十硫鸟嘌呤(6-TG)100mg/m2，12 h重复一次至骨髓抑制，每个月重复。一个治疗疗程约10天，12～18个月后7天。适用于各年龄段患者，长期DFS预期>10%～20%。
(2)短程大剂量巩固化疗方案：阿糖胞苷(Ara-C)，2～3g/m2静脉注射3h;12h重复一次;第1、3、5天;每28～35天重复或根据外周血计数恢复程度调整。5年DFS预期44%;治疗相关死亡5%;适用<45 aml="" 45="" 60="" 12="">60岁疗效差且副作用大。目前以大剂量阿糖胞苷(Ara-C)为基础，加或不加用其他药物(常规剂量)，如柔红霉素(DNR)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、依托泊苷(VP-16)、米托恩醌等。
3.造血干细胞移植
(1)异体骨髓和造血干细胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT)：Allo-BMT或Allo-HSCT是目前惟一能根治白血病的方法。临床实践已经表明，应用Allo-BMT/Allo-HSCT治疗AML可有效控制疾病的复发，长期DFS在40%～55%。与疗效关系密切的因素是病例和供者的选择和骨髓移植的时机。国外多组单中心研究表明，同胞供者HLA相合的移植，第一次完全缓解期进行，长期DFS(以下简称DFS)达45%～70%;复发早期(ER，early relapse)或第二次完全缓解期进行，DFS 20%～35%;难治/复发病例DFS 10%～15%;诱导缓解治疗无效病例行移植，DFS 21%～43%。关于移植治疗和化疗的前瞻性研究提示，Allo-HSCT治疗的优势在于减少复发，提高DFS。
鉴于AML(APL除外)迄今复发率甚高，即使已规划3～5年DFS仍只有20%左右，因此对这些患者，在获得CR1后，只要年龄及其他条件许可，原则上应尽可能争取进行HSCT治疗。
(2)自体骨髓/造血干细胞移植(Auto-BMT/Auto-HSCT)：Auto-HSCT适用于多数AML病例(<60岁)，且移植相关并发症和死亡率低，长期生存可达到35%～50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效应，主要的缺陷是复发率高。Zittourn总结了1986～1993年由欧洲59个研究中心参加的随机对照研究，共941例AML病人。平均随访时间40个月。其中完全缓解623例(CR率66%)，576例接受了一疗程的强化治疗。168例接受Allo-BMT治疗，254例患者进行随机分组：128例接受ABMT，126例接受第二疗程强化疗。可评价病例中Allo-BMT l44例，ABMT 95例，化疗104例。结果发现，3组病例生存期无显著差异：Allo-BMT组4年总生存(OS)59%，化疗组46%，ABMT组56%(P=0.43)。复发率比较化疗组(57.1%)高于ABMT组(40.6%)和Allo-BMT组(24.4%)，而治疗相关死亡率则Allo-BMT(17.3%)高于ABMT(9.4%)和化疗组(7.1%)。无病生存率化疗组30%，ABMT组48%，Allo-BMT组55%(P=O.04)。自体骨髓移植净化一直是自体骨髓移植治疗的研究重点之一。Linker CA等报告了应用四氢过氧环磷酰胺(4-HC，100mg/ml)处理自体骨髓细胞治疗的长期随访结果。第一次完全缓解期AML共50例，预处理方案为白消安(busulfan)16mg/kg+依托泊苷(足叶乙甙)60mg/kg。随访时间平均6.8年(最少4.5年)。结果治疗相关死亡2例，复发13例，DFS 70%，复发率27%，总生存率为72%。这是目前随访时间最长和疗效最佳的一组报告，而其他的一些研究却未能表明体外净化处理移植的优越性。主要因素在于不同的研究组在病例选择，净化药物等多方面有较大差异，而净化体系效率缺乏标准化的检测手段，因此目前净化效应仍是有待进一步研究的课题。
4.特殊类型的治疗 M2b诱导分化治疗：AML-M2b患者90%伴t(8;21)特异性染色体改变，形成AML-ETO融合基因。近年来，国内外学者进行了大量的实验研究，以探讨M2b的诱导分化和凋亡疗法，研制新的诱导分化剂。苯丁酸钠对许多肿瘤细胞如HL-60(人早幼粒细胞白血病)、MEL(小鼠红白血病)有抑制增殖、促进分化作用。美国国立健康研究院的一组研究者发现维A酸(ATRA)与苯丁酸钠使用有协同作用，故认为苯丁酸钠可能有应用前途。目前M2b的诱导分化疗法尚处于实验阶段，临床疗效尚待肯定。
5.难治及耐药AML的治疗 按目前AML治疗水平，仍有10%～30%的患者对一线标准诱导方案无效，40%～80%已经获得CR的患者最终还要复发。
难治(refractory)和复发(relapsed)AML对再治疗的耐药程度和治疗反应是各不相同的，并取决于疾病本身的异质性、复发的性质、时机和次数，尤其是初次缓解(CR1)期的长短。凡一线方案充分治疗无效，CR后6个月内复发，或复发后经再治疗不能达到二次缓解(CR2)的患者属于高度耐药的AML。文献报道CR1<1年和≥2年的初次复发者，使用原标准方案再诱导的CR2率分别为30%～50%和50%～60%，其中CR1≥2年者，3年DFS可达20%～25%;反之，CR1<1年者的CR2率仅10%～30%，3年DFS为0%。为区分高度耐药的难治病例与一般复发病例，使不同作者报道的治疗结果具有可比性，各国学者讨论了难治性AML的各种判断标准，其中德国AMLEG协作组提出的四项标准最为通用，即：①标准方案诱导化疗2疗程不缓解;②CR1后6个月内复发;③CR1 6个月后复发，且原诱导方案再治疗无效;④二次和多次复发。需要说明，因诱导化疗剂量不足导致治疗无效者，可能对标准剂量方案依然敏感，并能获得缓解，这类病例并不属于难治性AML。
为克服临床耐药，难治和复发AML的治疗选择是：①使用与一线治疗无交叉耐药的其他药物组成的新方案;②使用HD、ID阿糖胞苷(AraC);③应用耐药逆转剂;④采取造血干细胞移植。
HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)为主的各种联合方案是难治和复发AML最常用的挽救治疗方案。通常与HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)联合使用的药物有米托蒽醌(MTZ)、伊达比星(ida)、依托泊苷(VP-l6)、安吖啶(m-AMSA)和门冬酰胺酶等，报道CR率30%～70%，但中位DFS一般≤6个月，3年生存率仅7%。米托蒽醌(MTZ)+HD、ID阿糖胞苷(Ara-C) 依托泊苷(VP16)是近年探索较多疗效相对较好的难治、复发AML治疗方案，报道CR率大都在50%以上，对CR1<个月的早期复发者也有较高疗效。、和等认为阿糖胞苷()与米托蒽醌()有时间依赖性协同作用用药顺序应是先给，继之为阿糖胞苷()，最后用米托蒽醌()。伊达比星()+阿糖胞苷()获得的率可能较高，但期似并不更长。氟达拉滨是腺苷类药物，与阿糖胞苷()有协同作用，可提高细胞内阿糖胞苷()活性成分的浓度。而可增加静止期细胞对细胞毒药物的敏感性。一些作者采用方案氟达拉滨～×天，阿糖胞苷()×天， 5μg/kg与化疗同时起用直至中性粒细胞恢复]，使难治、复发AML的CR率达50%～75%，CR和生存期分别为9.9和13个月，是近年报道疗效较好的方案之一。FLAG再加蒽环类能否进而改善疗效也在观察中。鉴于HD阿糖胞苷(AraC)(3g/m2 ×12天)有严重CNS、肝脏、骨髓抑制等毒性，老年患者耐受更差，有主张改用ID阿糖胞苷(AraC)[(0.5～2)g/m2×(6～8)次]，认为可降低治疗相关死亡率，而总疗效(CR率和生存率)没有差别。
难治和复发AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治疗方案有两类：一类是标准剂量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)±依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊达比星(Ida)等;另一类不含阿糖胞苷(AraC)，如依托泊苷(VP-16)联合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。两者CR率大都≤50%，缓解期更短。Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(总量1.8～4.2g/m2)加环磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg×(3～4)天]，难治AML获CR率42%，其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治疗证明耐药的病例，CR率也达30%，但主要毒性有黏膜炎，肝损害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并严重感染。其他治疗还有卡铂、2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)等。
影响复发患者疗效的因素除CR1期长短外，还有一线诱导和缓解后治疗强度。通常接受过强烈初次诱导及缓解后治疗的复发者对再治疗的反应将明显下降;缓解后于治疗中复发比完成并停止治疗后复发疗效更差;二次及多次复发不仅再缓解少见，缓解期也一次比一次缩短，最终难免死亡。影响复发患者疗效的其他不良因素尚有高龄(>50岁)、高白细胞数(>25×109/L)、白血病发病前有MDS等前驱血液病史，血清胆红素和碱性磷酸酶升高，以及某些高危细胞遗传学异常等。
由于难治和复发AML单用化疗的远期效果都很差，一般主张对年龄<55岁，有合适供者的原发难治患者和CR1<1～2年的复发病例采用异基因骨髓移植(Allo-BMT)。国际骨髓移植登记处(IBMTR)比较复发AML在CR2后使用Allo-BMT和继续单纯化疗的3年LFS，年龄<30 cr1="" 1="" 41="" 17="">30岁，CR1<1年的患者分别为18%和7%，显然Allo-BMT的疗效要明显优于单用化疗。
6.其他正在探索的新方法 实验证明拓扑异构酶工抑制剂拓扑替康可特异性与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ结合，阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复，致DNA双链结构破坏，导致细胞死亡，因而具有抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验显示部分难治、复发AML单用拓扑替康可获CR，主要毒性是骨髓抑制和黏膜炎。拓扑替康(1～7mg/m2连续5天静脉输注)与含阿糖胞苷(AraC)标准方案及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂联合，可能有增强抗白血病的作用，拓扑替康与环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(AraC)、依托泊苷(VP-16)的联合治疗也在探索中。
MDR1基因过度扩增致细胞膜上P糖蛋白(P-gp)高表达是白血病细胞多药耐药(MDR)的主要机制，也是导致AML化疗失败或早期复发的重要因素。某些非细胞毒药物如环孢素A、环孢素D类似物PSC833有抑制MDRl/P-gp表达，延缓肝脏对葸环类和依托泊苷(VP-l6)的代谢、清除，维持体内化疗药有效浓度的作用，因此联合使用环孢素(CsA)和化疗有助改善这类病例的疗效。List等报道环孢素(CsA)联合柔红霉素(DNR)+HD阿糖胞苷(ARAC)治疗原发难治和CR1<1年的复发AML，CR率67%。PSC833无免疫抑制作用及肾毒性，而对MDR1/P-gP的抑制效应比环孢素(CsA)强10倍，目前其疗效正在临床评价中，但有关环孢素(CsA)和PSC833的确切疗效机制仍待进一步阐明。
单克隆抗体(MoAb)治疗白血病近年获相当进展。由于>90%的AML表达CD33，而正常造血干细胞不表达，因此CD33是AML治疗较理想的靶抗原。抗CD33和抗CD45 MoAb还适于携带毒素、药物或放射性核素，以更有效地清除体内白血病细胞。目前研究较多的有HuMl95(未结合的抗CD33 MoAb)、CMA676(抗CD33 MoAb与抗肿瘤抗生素Calicheamicin的交联物)和131碘(131I)，90钇(90Y)，213铋(213Bi)标记的抗CD33、抗CD45 MoAb(如131I-HuMl95、213Bi-HuMl95、131I-抗CD45)等，临床使用这些MoAb治疗难治和复发AML，部分病例可获CR，或见骨髓幼稚细胞减少，而全身毒性较轻。鉴于有效病例大都治疗前骨髓白血病细胞<30%，因此认为MoAb可能对白血病细胞低负荷患者较有效，故还可用于AML巩固治疗后清除体内MRD。MoAb治疗AML-M3型的效果更满意，在ATRA诱导缓解后，应用化疗和HuM195(3mg/m2，每周2次)，可使本病PML/RARα基因早期转阴，且转阴率高，患者的DFS显见延长。
采用去除T细胞的造血干细胞移植患者复发率高，间接证明供者T细胞介导移植物抗白血病(GVL)效应。1990年Kolb等首先发现供者淋巴细胞输注(DLI)有抗肿瘤作用。以后Collins等以DLI治疗Allo-BMT后复发的各种白血病，报道CML慢性期患者CR率73%，其中细胞遗传学/分子生物学复发者CR率100%，但DLI对Allo-BMT后复发的AML疗效较差，CR率仅15%～29%，而有效患者随后常出现髓外复发，这可能与AML的增殖活性，内源性耐药和白血病负荷高有关。DLI治疗的副作用主要是发生GVHD和骨髓抑制，是导致感染、死亡的常见原因。有人从小剂量开始，采用剂量递增，分多次给予DLI(D3 T细胞从6×l06/kg渐增至1×108/kg)，或采用体外去除细胞毒CD8 T细胞，分离CD4 T细胞进行DLI，结果可明显减少GVHD的发生率，减轻GVHD的严重程度。
7.疗效标准
(1)完全缓解(CR)：
①临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。
②血象：Hb≥100g/L或≥90g/L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。
③骨髓象：原粒细胞Ⅰ+Ⅱ型(原始单粒+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞)≤5%,红细胞及巨核细胞系正常。
M2b型原粒细胞+早幼粒细胞≤5%，中性中幼粒细胞比例正常范围。
M3型原粒细胞+早幼粒细胞≤5%。
M4型原粒细胞Ⅰ、Ⅱ型+原始及幼稚单核细胞≤5%。
M5型原单核Ⅰ型+Ⅱ型及幼稚单核细胞≤5%。
M6型原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型，原红细胞及幼红细胞比例基本正常。
M7型粒细胞、红细胞二系正常，原巨核细胞+幼稚巨核细胞基本消失。
ALL：淋巴母细胞+幼稚淋巴细胞≤5%。
(2)部分缓解(PR)：骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单核+幼稚单核细胞或淋巴母细胞+幼稚淋巴细胞)>5%而≤20%;或临床、血象项中有一项未达完全缓解标准者。
(3)白血病复发有下列三者之一者称为复发：
①骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单 幼单或原淋巴+幼淋)>5%又≤20%，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓象完全缓解者。
②骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼单或原淋+幼淋)>20%者。
③骨髓外白血病细胞浸润。
(4)持续完全缓解(CCR)：指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达3～5年以上者。
(5)长期存活：急性白血病自确诊之日起，存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。
(6)临床治愈：指停止化学治疗5年或DFS达者。
说明：凡统计生存率，应包括诱导治疗不足一疗程者;诱导治疗满一个疗程及其以上的病例应归入疗效统计范围。
(二)预后
某单一因素常不能可靠地判断预后，应分析患者的全部信息，才能作出较为准确的推测。重要的预后因素如下：
1.年龄 老年(>60岁)及2岁以下的婴幼儿预后差。经充分治疗，15～60岁者5年无病生存率为10%，2～14岁的儿童则为60%。
2.继发性AML 如由MDS转化而来，或因其他良、恶性疾病经化、放疗后的AML，化疗反应差，或虽获CR，但CR期短。
3.细胞遗传学 在判断预后中有重要价值，t(15;17)的APL对ATRA反应好，致DIC已大为减少，CR后继续强联合化疗，约50%的病人可长期存活。有t(8;21)的M2型，CR率高，但如合并髓外病变，预后则差。inv(16)的M4E0型，CR率也较高，但易并发CNS-L，影响其预后，近经充分的HD-Ara-C治疗，预后已有改善。
继发性白血病常伴5.7号染色体异常，预后不良。3倍体8是AML染色体数量异常的最常见类型，预后差。伴复杂染色体异常的AML预后极差。
分型 M0、M5、M6、M7型预后较差;原始细胞伴Auev小体、骨髓嗜酸细胞增多者预后较好。
5.治疗后骨髓反应 标准化疗方案后1周，至多2周达骨髓增生低下;一疗程即获CR者预后好。
6.免疫表型 AML的免疫表型对预后的影响报告不一，CD34和p170同时阳性者易耐药而预后不良。AML伴淋巴系免疫表型，尤其仅伴某一系淋巴细胞表型者预后不良。
7.伴高白细胞血症及髓外病变者预后较差 AML的死亡原因，依次为感染(70%)、出血(15%)、CNS-L(5%)、肝或肾功能衰竭(5%)，以及贫血、全身衰弱。
3急性髓细胞白血病的病因
(一)发病原因
1.化学物质 长期密切接触有机溶剂者，发生AML的危险升高，中国一组流行病学调查显示，生产苯工厂的职工发生白血病的危险是普通人群的5～6倍，自接触至发病，即潜伏期，平均为11.4年。连续吸入高浓度苯的实验小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠发生AML。
吸烟者患白血病的危险是普通人群的2～3倍。烟草中含苯、乌拉坦、亚硝胺，还有放射性物质。吸烟每天超过40支者发生AML后发现有5号或7号染色体异常。
较长期应用烷化剂或鬼臼毒素类的肿瘤和非肿瘤病人发生白血病的危险较正常人群高出250倍以上。国内银屑病患者应用乙双吗啉、乙亚胺等细胞毒药物1～7年(平均30个月)后，发生白血病的病例已超过200例，且大多为AML。
2.电离辐射 电离辐射诱发白血病已获证实。1984年全国26个省、市、自治区调查30年内从事临床X线工作者2万余人，白血病的标化发生率是对照组的3.5倍，AML占34.4%。接受X线治疗的强直性脊柱炎患者，其白血病发生率为同年龄组的9.5倍。日本遭原子弹爆炸辐射影响的人群，白血病发生率为正常人群的4～40倍，且和受辐射的剂量成线性关系。上述受辐射人群发生白血病共766例，其中48%为AML。多种实体瘤放疗后发生白血病的危险增加2倍。
3.遗传 遗传已被证明是白血病发病的重要危险因素之一，单卵双胎之一发生白血病后，其同胞在一年内发生白血病的机会是正常人群的5倍。白血病高危家族中有较高的白血病发生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色体异常的遗传病，如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。
某些获得性疾病可转化为AML，最常见的是骨髓异常增生综合征(MDS)转化为AML，以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML。其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能，少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。
(二)发病机制
上述各种可能病因究竟如何促发或转化为AML，此机制尚不清楚。
从染色体及基因水平予以讨论。
1.染色体异常 AML的染色体异常，像急性淋巴细胞白血病一样，可分为2大类：①染色体结构异常，如染色体结构中某一部分缺失(del)、重复(dup)、倒位(inv)，或两个染色体中的某一结构(基因)断裂，相互易位(t)，形成融合基因;②染色体数量的改变，如某一染色体的长臂或短臂缺失(-p，-q)，或增加( p， q)。现将AML中已知的染色体异常在AML的发生率。
2.染色体及基因异常与AML分子发病机制的联系 大多数AML是由于获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变所致，只有极少数是遗传或家族性的。造血干、祖细胞基因突变，多数原因不明。已知的原因有放射线接触，某些化学物质的作用，尤其是化疗药物如烷化剂，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如足叶乙甙)等。由于治疗所引起的AML称为t-AML，近年来报道增多。少数AML的发病机制是由于基因突变加快、DNA修复缺陷、DNA复制错误所致。
基因的突变可表现为染色体的异常，如表1及表2所列的染色体异常，后者的本质是基因组的某一核苷酸序列发生断裂或突变。
(1)融合基因：在表1中所列举的染色体异常及其累及的基因中，与AML发病机制研究得较多和了解得比较清楚的基因及其融合基因有以下3种。
①第11号染色体的q23：累及的基因名为MLL(髓-淋白血病基因)。MLL正常表达于脾、肝、肺、心、脑、T及B淋巴细胞。由于它与果蝇的trithorax蛋白有同源性，故又称为HTRX或HRX基因。通过基因相互易位而与MLL融合的基因不下30个。正常时MLL是一种转录因子。在AML中，MLL与其配对的基因融合，有的已经克隆。融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍，可能是引起AML及其表型(常见M4、M5型)特点的机制。
②第21号染色体q22：涉及的基因名为AML1。AML1正常表达在造血细胞。它是核心结合蛋白(CBL)的亚单位，通过一个名为rhd(runt同源区域)与CBFα形成一种复合物，后者有利于CBF结合在DNA上。AMLl-CBF复合物是一种转录因子，与共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA结合蛋白LEF-1及其接头的蛋白ALY一起，形成复合转录因子，调节IL-3、髓过氧化物酶、T细胞受体、GM-CSF受体(CSF-1R)。这些受体通过AML1结合在DNA上，正常时起转录激活作用。若与Groucho或Ear-2蛋白结合，则起转录抑制作用。在正常情况下，ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34 造血祖细胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1与ETO结合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3A、N-CoR以及与它们结合的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，抑制AML1的转录激活作用。这一AML1-ETO与核抑制物的复合物，不仅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功能，因而扰乱AML-1的转录调节作用，这可能是M2b型AML的发病机制。
③维A酸受体α(RARα)及早幼粒细胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
①p53基因：p53基因定位于人染色体17p13.1，编码53kD的蛋白。人P53蛋白由393个氨基酸组成，含有4个功能区。野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白，作为转录因子可与特异的DNA序列相结合，一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。目前已知的靶基因至少有7个。p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。在血液恶性肿瘤中，p53基因失活与CML急变的关系受到重视。最近有研究者发现CML中p53基因的结构和表达异常，等位基因缺失重组，或点突变，约见于25%的CML急变患者。
②nm23基因：nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2两种亚型，位于人类染色体17q21.3相距4kb。均含有5个外显子。两种亚型位于外显子-内含子连接区的大部分切割位点是一致的。nm23基因编码一个17kD蛋白。两种基因亚型编码的蛋白质分别与核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase，NDPK)的A、B亚单位相对应，NDPK影响细胞的发育、增殖、分化及运行调节。而nm23-H1和nm23-H2的一个等位基因失活可能导致NDPK A、B亚单位比例的失衡，引起细胞活动的改变，促进肿瘤的浸润及转移过程。nm23基因在一些肿瘤中表达下降与高转移潜力有关，在血液病中则作为一种分化抑制因子基因参与疾病的发生、发展过程。但人们尚未确切阐明nm23基因如何参与白血病的发生。促进白血病细胞的增殖和对细胞分化的调控作用。
③BCL-2：BCL-2是控制细胞凋亡基因家族中的一员。定位于人类染色体18q21.3，由3个外显子组成，编码229个氨基酸组成的膜蛋白，具有抗凋亡作用， BCL-2可与BAX形成异二聚体，BCL-2/BAX比率是影响细胞凋亡的关键，若BCL-2表达高，则抑制细胞凋亡，反之，若BAX表达高，则促进细胞凋亡。体外实验显示，BCL-2表达增高能使白血病细胞抵抗糖皮质激素、VP-16、柔红霉素、米托蒽醌等药物所诱导的凋亡。同时研究者发现，BCL-2高表达明显延长白血病细胞生存时间，抑制或阻断多种因素包括p53、c-myc、化疗药物、撤除生长因子等所触发的细胞凋亡。另外，BCL-2家族与白血病耐药有关，高表达BCL-2的白血病细胞对化疗药物不敏感、预后差。
④p16：p16基因是重要的抑癌基因，位于染色体7p21，编码16kD蛋白，又名多肿瘤抑制基因。p16蛋白抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6，是细胞G1/S期转换的关键调控基因。Hebert等报道p16基因缺失、突变在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)检出率最高，达22/24，而在前B细胞白血病p16基因缺失检出率为11/53。但在AML中批p16基因缺失、结构改变等异常少见，提示在造血系统恶性肿瘤的发生和演变中。p16具有不同的作用。
⑤WT-1：WT-l基因与肾母细胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相关。有实验证实，WT-l是人早期生长反应基因(EGRl)的功能拮抗蛋白，WT-l表达限于肾脏和泌尿生殖系统前体细胞，可能通过阻滞ERGl的促增殖作用，间接促进细胞分化而起抑癌作用。WT-l基因与血液系统恶性肿瘤的关系不甚清楚，但发现白血病细胞常表达WT-l。
⑥其他基因：FMS编码CSFI受体，其突变及等位基因缺失，可能在某些白血病的发病中具有重要作用，如FMS突变在M5型AML中发生率高。ras基因突变在AML中的发生率可达30%。抑癌基因RB基因失活在各型白血病的发生率为10%～30%左右。但上述各种单基因异常与AML的发病分子机制之间的关系尚待进一步阐明。
4急性髓细胞白血病的预防
一、减少与X射线和其它有害放射线的接触机会。长期从事故射线工作纳入员，如医生，应做好个人的防护工作，孕妇应尽邑减少不必要的检查，以免伤害自己的健康．也累及胎儿，不过偶尔的x线检查，基本上不会对身体造成伤害。二、科学用药。用药要在医生的指导下进行，不可随意用药或长期用药，尤其是用氯幂素、细胞毒类抗癌药等药物时更要小心谨慎。三、减少苯的接触，倡性笨中毒主要损伤人体的造血系统，很容易诱发白血病。因此化工工人一定要注意加强自我保护。
5急性髓细胞白血病的饮食
白血病患者由于机体代谢亢进，免疫力低下，需给以高热量、高蛋白、富含维生素、矿物质而易消化的饮食，以补充体内热量及各种营养物质的消耗。尤其是进行化疗期间患者常有食欲不振、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等消化道反应，应注意菜肴的色、香、味、型，以引起患者的食欲。白血病的病人在治疗期间出现的一系列不良反应都是因为体液偏酸造成的，对消化系统，免疫系统都造成了破坏，改变体液的酸化，恢复消化系统和免疫系统的功能。
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