在中国的史料记载中，楼兰从出现到结束仅有几百年的时间，公元4世纪的时候，这座丝绸之路上的神秘古城就消失了。而关于楼兰的最后记载，也是从一份汉文木简上发现的。大约是在公元330年左右，楼兰城似乎一夜之间销声匿迹，此后再无楼兰的记载。
公元400年，高僧法显西行，途经楼兰，发现此处早已荒骨遍野。他在《佛国记》中记载称：“上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识耳”。楼兰这座丝绸之路上的重镇在辉煌了近500年后，突然就消失在了人们眼前。
而根据《水经注》的记载，东汉以后，由于塔里木河中游的注滨河河水改道，导致楼兰缺水严重，虽然有敦煌及西域其他诸国的帮助，一时缓解了楼兰的缺水困境，但这并不是长久之计，楼兰最终还是因为缺水导致疾病横生，楼兰人也逐渐离开了这座古城，最终楼兰被黄沙掩埋。
当然也有人说楼兰古国与孔雀河相距仅有22公里，如果因为缺水，完全可以引孔雀河的河水入城，所以楼兰古国应该不是毁于缺水，而是毁于洪水。因为楼兰是丝绸之路重地，大量的战争使得楼兰的土地和植被破坏严重，森林遭到砍伐，最终导致水土流失，从而破坏了自然环境。可能是某一时间段罗布泊湖水水位上升，楼兰古城下称，河水注入楼兰城，从而导致了楼兰的毁灭。
以上也仅为猜测，因为从楼兰古城废墟中找到的文献记载，楼兰古城并没有战争的痕迹，所以人们纷纷猜测楼兰是因为自然环境的变迁才导致消亡的。
正是由于楼兰古国消失的突然，所以引起了很多探险家的兴趣。最早发现楼兰古国遗迹的应该是瑞典的探险家斯文·赫定。1900年，赫定在当地向导的带领下踏入了塔克拉玛干沙漠，并且无意中发现了几件木雕和古币，这让赫定意识到这片茫茫荒漠下肯定埋藏着未知的秘密。由于当时的准备并不充足，所以赫定放弃了发掘的想法。
1901年3月，念念不忘的赫定带着充足的干粮和淡水再一次进入了这片荒漠。很幸运的，赫定发现了一座佛塔和三个佛寺以及大量木雕、古币等文物，经过判定后，赫定认为这就是那座消失已久的楼兰古城。经过七天的疯狂挖掘，赫定卷走了楼兰古城内的大部分文物，满载而归。
而中国直到1979年才组建楼兰考古队，开始对楼兰进行全方位考察，虽然楼兰之前已经遭到了国外探险家们的大肆挖掘，但国内考古学家仍然获得了很多新的发现，也为揭开楼兰这神秘面纱提供了大料史料佐证。
