引起疯牛病的病原体之谜
英国发现牛得了奇怪的病——疯牛病是1986年的事情。英语里，“疯牛病”的这个疾病的正式名称是“牛脑海绵状病”（BSE）。得了这种病的牛开始时脚步不稳，有时候会发生痉挛，之后神经发生病变，对声音和触摸过分敏感、攻击性变强、会用身体去撞栅栏并就地打滚。所有的牛都会随着病情的恶化出现运动神经明显受损的症状，直至不能站立最后死亡。
1986年始于英国的疯牛病侵袭牛的大脑，破坏其运动机能而最终导致牛死亡。得疯牛病的牛在美国、德国、日本等世界各国都有发现，是世界性的社会问题，其中发病牛的数量最多、发病率最高的英国，有17万头以上的牛被诊断为疯牛病，一直到21世纪初，政府共将440万头牛进行了宰杀、焚烧处理。
通过解剖调查这些因疯牛病而惨死的牛的大脑，科学家们发现其脑的内部有无数的呈海绵状的空孔，即“朊病毒”的蛋白质的堆积。但朊病毒是存在于包括人在内的各种哺乳动物体内的蛋白质，为什么调查显示这种蛋白质会是疯牛病的病原体，其原因一直难以确定。揭开这个谜团的一部分谜底的是2002年诺贝尔化学奖获得者，瑞士化学家库尔特·维特里希。他开发出了利用NMR，即“核磁共振光谱”来测定蛋白质的立体结构的方法，蛋白质是由数千个原子组成的大分子。他利用这个方法成功地测定了许多蛋白质的结构，其中之一就是引起疯牛病的物质——朊病毒。
因受伤而被迫从足球转入科学领域的年轻人
库尔特·维特里希1938年生于瑞士的阿尔贝格，长于附近的小镇阿尔堡。这个小镇位于瑞士首都伯尔尼的西北方约20公里处，周围有很多森林和河流，大多数居民以农业为生。
维特里希出生的那年，纳粹德国吞并奥地利，并在第二年的1939年发动了第二次世界大战。瑞士在大战中一边表现出靠近联合国的政治姿态，一边试图保持中立国的位置，因而处在一种微妙的平衡中。
由于当时的瑞士被由德国、意大利、奥地利和纳粹占领下的法国组成的轴心国和在轴心国支配下的国家所包围，国境戒备森严，处在紧张状态中。另外，为躲避纳粹的迫害而设法逃跑的很多犹太人、学者和部分士兵也涌入瑞士，瑞士国内处于混乱状态。但瑞士最终还是没有受到战火的侵袭，维特里希在大自然的怀抱中慢慢长大。维特里希在提交给诺贝尔财团的简历中写道，当时那种被植物和动物所包围的环境让自己对自然科学产生了浓厚的兴趣。
战争结束几年之后，维特里希14岁，在他所在的大学预科（相当于日本的高中）里有一位战时从欧洲其他国家逃到瑞士的原大学教授，维特里希从这位教授那里学到了相当于大学水平的数学和物理知识。维特里希还喜欢法国电影和法国文学，爱好读书，曾通读英国元首相温斯顿·丘吉尔的回忆录（共16卷）。丘吉尔是一个被世人公认的伟大的文学素养相当高的国家元首，他用五万多个辞藻写成了他的回忆录，比历史上任何一位思想家用的词都多。
1957年，维特里希进入伯尔尼大学学习了化学、数学、物理后在巴塞尔大学获得博士学位。维特里希还喜欢体育，在巴塞尔大学时还专修了体育专业，冬天在阿尔卑斯山作滑雪教练，夏天则整天忙于游泳和踢足球。实际上他还有过当一名足球运动员的梦想，但因为右脚负重伤无法参加比赛而不得不放弃。用维特里希自己的话就是，因为这个事故他“被从足球踢到了科学的道路上”。
识别蛋白质立体构造的新NMR技术
1965年，维特里希作为博士后来到了美国，在加利福尼亚大学开始了很久以后为他带来诺贝尔奖的NMR的研究。NMR，即核磁共振光谱是通过捕捉原子核的微小变化来调查物质状态的方法。其原理被应用到当今医疗诊断界广泛采用的MRI上。
1967年，维特里希转入贝尔研究所，开始使用NMR对蛋白质进行研究。当时，对蛋白质构造的研究正处于快速发展阶段。据维特里希讲，1957年到1965年之间关于使用NMR对蛋白质或核酸（DNA或RNA）进行研究的论文仅仅10篇，但到了后的1974年，一年就有500多篇发表。
在美国积累了经验的维特里希在1969年回到了瑞士，进入了瑞士联邦工业大学苏黎世理工学院（ETH-Z）。这所学校也是爱因斯坦和NMR基本技术的发明者费利克斯·布洛赫（1952年获诺贝尔物理学奖2）的母校。另外，对NMR的大幅度改良做出了贡献的理查德·恩斯特也曾在这所大学就读。比维特里希年长五岁的恩斯特也曾去过美国，在某高科技公司里成功地将NMR的灵敏度在原来的基础上提高了10～100倍。他在瑞士联邦工业大学里也对NMR进行了技术改良，开发出了在维特里希的研究里发挥了重大作用的“二维NMR”这一划时代的技术。
使用当时的NMR来识别分子构造只限于比较小的分子。由于构成小分子的原子数量少，即使是用简单技术制造的NMR也可以准确地确定每个原子。但像蛋白质这样巨大的分子里存在着很多相同的原子，所以NMR的光谱混杂在一起，很难正确地识别每个原子。恩斯特所设计的二维NMR就是把光谱在二维（平面）上表示出来，这样就能得到比原来的NMR多得多的信息。
与此同时，维特里希正计划集合NMR的先进技术来解析蛋白质的立体构造，当得知了恩斯特的研究后，他更加确信了自己的计划一定能够实现（恩斯特凭着对NMR技术的精炼改良，而比维特里希早一步在1991年获得了诺贝尔化学奖）。
蛋白质的形状决定它的作用
构成生物体的蛋白质是由20种氨基酸按顺序连接而成的。由此你可以联想到一种细长的索状的构造，似乎只要知道了氨基酸的顺序，其性质也就可以理解了。但实际上因为蛋白质非常巨大，在生物体内有些部分呈螺旋状，有些呈折叠后的毯子状，而其整体呈现球状、面包圈状、不定型块状的集合体等各种各样的形状。
蛋白质形状的差别也导致了其性质的不同，例如即使是比较相似的蛋白质，根据形状的不同其溶于水或油的难易程度也不同。比如蛋白质的一种——酶，它具有坑的结构，形状合适的物质掉到了这个坑里就开始发生酶反应。也就是说，蛋白质的机能由它的立体结构决定，对于生化学家来说，知道了蛋白质的立体结构就等于迈出了了解未知蛋白质机能的第一步。
在维特里希开始这项研究的时候，要想知道蛋白质的立体结构就只能使用“结晶解析”的方法。也就是把蛋白质结晶化，然后通过X线等放射线的照射使其产生散射和衍射来观察其结晶构造。要想得到结晶蛋白质则需要很高的技术，而且有的蛋白质不管怎样都不结晶。但如果用NMR的话就没有必要结晶化，无论是粉末、液体，或者溶在其他物质的溶液中都可以进行测定。这就意味着可以观察到与在生物体内同样状态下的蛋白质。
可是这里存在着巨大的障碍。NMR所调查的对象主要是氢的原子核。因为氢原子核的NMR信号比其他原子核的信号强得多。也由于氢存在于任何生物体的分子中，所以调查了每个氢的状态就能由此推测出整个分子的构造。但如果分子内存在非常非常多的氢的话，就会很难区分每个氢。别是蛋白质里氢的数量非常多，就算是小的蛋白质里也有将近1000氢原子，多的时候达到数万个。把这些氢都一一的确定出来绝不是一件容易的事情。
维特里希觉得要想挑战这个难题，恩斯特想到的二维NMR的原理一定能派上用场。因此他请求恩斯特的协助，并从1976年开始二人协力开始了二维NMR的研究。
维特里希还把注意力集中到了被称为“核欧沃豪斯效应”的现象上。这个效应是说原子之间距离越远原子就变得越小，所以通过正确地测定原子可以得到原子间的距离。就这样，维特里希等人开始了识别每个氢，同时通过测定原子间的距离和相互作用来确定蛋白质的立体结构这件乍看起来显得鲁莽的挑战。
没被轻易信服的研究结果
1984年，他们终于成功地利用NMR描绘出了蛋白质的立体结构，那是一种从牛的血浆里提取出来的非常小的蛋白质（BUSI）。可是当维特里希公布了这个结果的时候，很多研究者并不相信，认为“一定是从已经知道结构的蛋白质的形状类推得到的”。
终结了这种不信任状况的是马克斯-普朗克研究所的教授罗伯特·休伯（1988年诺贝尔化学奖获得者）。比维特里希大一岁的休伯是X射线结晶学的专家。
1984年5月举行的一次讨论会后，休伯向维特里希提出了一个建议，建议他把最近发现的蛋白质的结构在他们二人的研究室进行解析。也就是说休伯用X射线结晶解析法，维特里希用NMR，然后对各自的结果进行比较。
德国的某个著名的化学企业决定协助他们的计划，向两个科研组提供了一种小蛋白质——淀粉酶抑肽。维特里希的小组用了两三个月的时间完成了解析，并将其和休伯的论文一起发表在了1986年的杂志Journal of Molecular Biology（中译名《分子生物学杂志》）。结果，两者得到的蛋白质的立体构造完全一致。
即便如此，科学家们还是没有完全消除对维特里希的方法的怀疑态度。维特里希等人又对从兔子的肝脏里提取的蛋白质金属硫蛋白进行了构造解析，并在1985年美国的学会上公布了这一结果，但有一个研究者指出“这与我们用X射线结晶解析的结果不一样”。
维特里希回到酒店后立刻联系自己的研究室，用了两个晚上确认是否有顺序上的问题。结果证实并没有顺序上的问题。维特里希回国后又一次检查了全部数据，也得到了同样的结果。尽管如此，他们的关于金属硫蛋白的论文还是被《自然》杂志拒绝了。
直到1992年，用X射线结晶衍射再次解析的金属硫蛋白的结果被发表了。它和维特里希用NMR得到的结果一致，这说明以前的X射线结晶解析的结果是错误的。就这样，大家终于开始承认解读蛋白质立体构造的NMR技术。
通过变换形状破坏大脑的朊病毒
关于维特里希的研究，最为人所熟知的就是开始时讲到的对引起疯牛病的朊病毒立体构造的解析。
1996年3月，英国的保健大臣针对正在本国蔓延的疯牛病发表了“有感染人类的危险性”的声明。因为当时发现了朊病毒转移到人类的大脑内从而引发了疾病的病例。这个声明引起了国际范围内的恐慌，但仅仅在声明发表的十天后，维特里希等人就完成了解析朊病毒立体结构的工作。虽然并不是牛的，而是老鼠的正常型的朊病毒，但它标志着关于朊病毒的研究向前迈进了重要的一步。
朊病毒是克罗伊茨费尔特（雅各布）病、羊的瘙痒病等疾病的病原体，不管哪种情况，它都会破坏动物大脑使之变成海绵状，并在短时间内导致动物死亡。
1982年，美国的生化学家斯坦利·本·普鲁斯纳指出这些疾病的病原体是朊病毒，但对于朊病毒为什么具有病原性这一问题却没给出明确的解释。因为朊病毒不仅存在于生了病的动物及人的大脑里，还存在于健康的生物的大脑内。究竟为什么这么危险的病原体会存在于正常的大脑内呢？
谜底就在于朊病毒的立体结构。维特里希等人的研究表明，正常的朊病毒在水溶液中其分子的一半呈拉长的线圈的形状，非常容易发生变化。这样的朊病毒易溶于水，对身体组织不会产生伤害。但当这种立体结构产生变化而变得难溶于水后，朊病毒就会积蓄在大脑组织里并破坏脑神经细胞。
朊病毒的发现者普鲁斯纳获得了1997年的诺贝尔生理或医学奖，其实维特里希等人对正常型朊病毒立体结构的解析可能对他的得奖起了推动作用。
库尔特·维特里希由于前述业绩而获得了2002年的诺贝尔化学奖，当时共同获奖的美国的约翰·贝内特·芬恩和日本的田中耕一。获奖时芬恩85岁、维特里希64岁、田中43岁，这三个分别相差20岁左右的不同时代的三代人都受邀来到了斯德哥尔摩。
NMR显示的有力的蛋白质图像
现在，生化学的研究轴心正从遗传基因转移到蛋白质。人类基因组计划已经完成，人类的遗传基因已经被完全解读出来，其实仅仅是读取DNA上碱基序列的记号。
遗传基因会产生什么样的蛋白质，这些蛋白质在生物体内和什么样的物质进行相互作用，发挥着怎样的功能，这些问题不搞清楚的话就谈不上已经读取了遗传基因的暗号。
因此，正在进行的国际合作项目“结构基因组学”把解析人类所拥有的所有的数万个蛋白质的立体结构作为目标，现在正致力于解释为什么存在多种多样形式的立体构造，从而明确构造和由构造产生的机能之间的关系。这不仅会帮助我们理解生命现象，还能帮助我们制造抑制某种特定蛋白质机能的药物，或设计拥有某些必要机能的蛋白质。
为了实现这个计划而成立的蛋白质数据库（PDB），到12月为止已经登录了16.2万多种蛋白质、DNA、RNA等分子的结构，其中8000种以上都是利用维特里希开发的NMR技术而得到的。现在，维特里希在瑞士联邦工业大学继续进行着NMR技术的改良和蛋白质的构造解析的工作，同时还在美国的斯克里普斯研究所进行着结构基因组学的研究。
