近日，休斯敦MD安德森癌症中心的Loretta J. Nastoupil博士及其同事在《Journal of Clinical Oncology》杂志上在线发表了Yescarta的真实世界数据，显示出Yescarta在更大的患者群体和更广的时间跨度中，安全性和有效性与关键临床试验ZUMA-1结果相当，没有发现过度或意想不到的毒性。该结果与ZUMA-1试验的结果相当，而ZUMA-1试验有着更严格的资格标准。尽管大多数患者并没有真正反映ZUMA-1中的研究人群，但安全性和疗效看起来非常相似。
这一Car-T真实世界数据的结果仿佛预示着未来更多积极进展的可能性。近年来，许多国内外企业亦是铆足劲研发，望跻身Car-T领域，但究竟目前Car-T疗法效果如何呢？国内外各大企业在推动Car-T研发、升级、普及的道路上是否顺畅呢？让我们来一探究竟。01全球视角商业篇：全球现有两款Car-T产品的激烈对弈，谁是赢家？
目前，已经上市的Car-T的药品有两种，一种是来自诺华（Novartis）的Kymriah，另一种是来自吉利德/Kite的Yescarta。两款Car-T 细胞治疗产品均在先后获得美国FDA的上市审批。之后在欧盟和加拿大也陆续获批上市。在今年，中国复星医药宣布，从凯特公司引进的CAR-T产品Yescarta，已被国家药监局正式受理上市申请。近期，日本药企第一三共制药也向日本厚生劳动省（MHLW）提交了Yescarta（Axi-Cel）的新药上市申请（NDA）。图表1两款Car-T产品相关信息
资料来源：中康产业资本研究中心在去年12月举办的ASH年会上，诺华和吉利德分别公布了他们的真实世界数据。综合比较，除了适用范围不如Kymriah外，Yescarta在很多方面都呈现出较大的优势。尤其是在疗效方面，Yescarta的最佳总体缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）更加乐观，说明其治疗效果和安全系数更佳。再者Yescarta的价格约为Kymriah的3/4，低价格和高疗效形成了它的高性价比与竞争力。Yescarta的销售额在多个季度赶超Kymriah也就不足为奇了。图表2两款Car-T产品有效性和安全性对比
资料来源：中康产业资本研究中心从2款CAR-T细胞疗法的上市表现来看，销售额逐季稳步增长。截止一季度，Kymiah、Yescarta两者合计销售额已达到2.33亿美元，放量迅速，市场对CAR-T细胞疗法的需求远未被满足。图表3Yescarta季度销售情况
资料来源：Gilead季报、中康产业资本研究中心图表4Kymiah季度销售情况
资料来源：Novartis季报、中康产业资本研究中心图表5两款Car-T产品年度销售情况
资料来源：Novartis季报、Gilead季报、中康产业资本研究中心两款 Car-T 产品的获批，给本就已经火热的免疫治疗市场又注射了一剂强心剂。尽管获批的两款二代 Car-T 仍有许多不足之处，但其产品本身令人瞠目的疗效，令市场为之疯狂。从技术发展的角度来说，Car-T 技术也正在不断革新。目前 Car 技术已经发展到了第五代，我们所熟悉的诺华与吉利德均为二代，可以预测在不久的将来会有会有更多种为人类医学带来进步的Car-T产品诞生。研发篇：血液瘤“备受青睐”，实体瘤“奋起追击”目前全球范围内正在针对多种实体瘤正在进行临床试验，越来越多的针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展。但相比于血液瘤，实体瘤的研究数量占比低，大致只为血液瘤的三分之一，而且这些临床试验研究的适应症多集中在少数肿瘤类型上，比如黑色素瘤、大脑及中枢神经性癌症和肝癌等。这与其成功率以及操作难度有关。图表6Car-T研究数量占比
资料来源：clinicaltrials、中康资本产业研究中心目前，Car-T在血液瘤的研究相比实体瘤更为成熟。治疗血液瘤包括如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，是有效的。已上市的两款Car-T产品便是以CD19为靶点，针对急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤里的疗效显着。在血液瘤方面，CD19靶点对应的临床试验数量遥遥领先，全球也开展了大量临床试验探索CD19外的新靶点。目前有应用价值的针对恶性B细胞肿瘤的临床前和临床靶标还包括CD22、CD20、ROR1、CD37和kappa轻链，CD138、BCMA、SLAMF7、CD38。图表7治疗血液瘤Car-T疗法的常用靶点及对应的临床试验数量
资料来源：clinicaltrials、中康资本产业研究中心Car-T在实体瘤的治疗研究中道阻且辛，大多临床试验的初步结果不尽人意，有效性远远低于CAR-T治疗血液肿瘤，且常伴随毒性。因为首先，在实体肿瘤中，CAR-T 细胞必须跨越多个障碍才能到达肿瘤部位，而Car-T细胞抵达实体瘤病灶，并浸润到肿瘤内部，是发挥抗实体癌细胞的先决条件；再者，即使Car-T细胞能够浸润到实体瘤内部，也会面临其内部免疫微环境的抑制，比如实体瘤内部产生高水平的IDO、PD-1等免疫抑制性分子会导致T细胞无法正常发挥作用。图表8不同组织部位对应的详细靶点
数据来源：CAT-T cell beyond、UnCAR-Ted territory.AmJHematol、中康资本产业研究中心实体瘤约占了所有人恶性肿瘤的 90%，征服实体瘤才能为更多患者带来希望，因此，实体瘤的 Car-T 方案一直是学界和研究者希望有所进展的领域。尽管Car-T在实体瘤的进程缓慢，但众多的科研工作者长期致力于CAR-T的改造和优化，通过寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制，以期将更多的适应症纳入到这一突破性技术的治疗范围中。同时，还有一些极具潜力的新靶点新机制有望助力 Car-T 攻克实体瘤，未来 Car-T 技术在实体瘤方面的治疗效果值得期待；利用 Car-T 疗法进行术后循环系统治疗，最终达到预防肿瘤转移或复发的效果也是一个充满希望和挑战的领域。为了取得这一领域的进展，需要更科学地明确治疗目标，制定战胜肿瘤微环境的策略，找到更好的方法来保护T细胞免受免疫抑制。困难篇：不良反应和复杂工艺？Car-T该何去何从虽然我们不能否认Car-T带来的疗效和其医疗价值，但在治疗过程中出现的不良反应是不能被忽视的，有时甚至是致命的。细胞因子释放综合征是最常被提起的不良反应，其临床表现主要包括发热、疲乏、头痛、癫痫、恶心、寒颤、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、低血压、心动过速、肝功能损害和肾功能衰竭等症状，更有甚者，表现为爆发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，危及患者生命。再者CAR-T治疗一旦见效后，大量淋巴瘤细胞死亡，肾脏无法及时代谢肿瘤细胞溶解的产物，出现高尿酸血症、高钾血症、高磷血症及其导致的低钙血症（合称“三高一低”症状）等代谢异常，严重者诱发急性肾功能衰竭、严重的心律失常如室速和室颤、DIC等而危及生命，这就是所谓的肿瘤溶解综合征。CAR-T脱靶效应同样不容忽视，正常B淋巴细胞受到CAR-T细胞攻击，患者出现免疫功能低下和低γ球蛋白血症。但在Car-T渐渐的推广普及之下，虽然这些副作用仍然存在，但临床医生已积累了很多临床经验去控制，在Car-T的设计上不断创新，生产厂家着重考量把关，加上在厂商的指导下，CAR-T 产品的副作用变得更可控、更安全，不良反应也不再是主要限制因素了。除了不良反应外，生产工艺上的难度、成本、周期也是一大难题。目前，工业界仍然没有开发出一个成熟的，完全可被接受的Car-T生产工艺过程，许多Car-T产品使用人工操作，非常耗时耗力，各个环节都需要精细的操作才能保证成功率。整个过程难以扩大，且失败率很高。成功率最高的吉利德在ZUMA-1中也有近10%的失败率，而已上市的产品之一诺华推广的Kymriah也因为生产工艺的问题大大影响了其销量。图表9Car-T疗法过程
资料来源：中康资本产业研究中心比如说，在血浆分离过程中，会出现CD3+细胞收集难、血细胞污染、血浆离心分离难等问题，尤其是血细胞污染，红细胞、粒细胞、血小板和各单核细胞都有可能成为污染源，这对血浆分离的精准度和完全度造成了较大的影响。在T细胞的激活、转导和增值过程中，也需要强大成熟的技术和设备做支撑，且需要长期跟进，这方面技术也需要不断地完善。最后就是最终产品的质检和监管流程，这一过程受到国际上相关法规和质量要求的严格把控，放行难。整个过程的工艺不仅难以把控，而且生产周期也比较长。Car-T 产品为针对每个病人个体定制化的产品，每一批产品都需要使用异质化的病人独立的T细胞，整个过程大约会消耗2-4周不等，自然众多因素影响下，治疗成本便也一直居高不下，高额的治疗费用也使患者望而却步。02中国视角大浪淘沙，百花齐放，中国在Car-T领域稳步前行随着Car-T在国际市场上的发展，我国细胞免疫疗法大致经过了三个阶段：（1）宽松放开阶段。之前，由于管理体制宽松，部分医疗机构在没有经过卫计委批准情况下，就纷纷开展免疫细胞治疗项目，此时各种形式的临床试验和应用迅速增加。（2）短暂停滞阶段。在4月，“魏则西事件”揭开利用细胞免疫技术行骗的真相，卫计委在5月明确要求所有细胞免疫技术停止运用在临床上，包括Car-T在内的细胞免疫疗法暂时进入停滞期。（3）稳步前行阶段。12月，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》发布，这条法规一方面让缺乏核心技术、不符合水准的企业自行淘汰，另一方面鼓励合格研发机构的细胞治疗产品申报，进一步推动了我国细胞治疗药品产业的发展和壮大。我国到目前为止，很多企业积极投入到Car-T的临床试验中，以下部分列举今年截止到目前在Car-T研发进入到临床试验的公司及其研究信息。图表10我国Car-T研究临床进展情况
资料来源：药智网、中康资本产业研究中心2月，复星医药宣布，从凯特公司引进的CAR-T产品Yescarta，已被国家药监局正式受理上市申请。作为我国Car-T报产的首款产品，它宣布国内 Car-T 市场进入了龙头确立的时代。除了复兴凯特之外，我国还有许多在Car-T细胞治疗领域欣欣向荣前景良好的企业。3月，南京传奇生物科技有限公司的LCAR-B38M CAR-T用于自体回输的临床试验获批，是我国首个获批的CAR-T疗法临床试验申请，适应症为多发性骨髓瘤，目前已经进入II期临床试验。上海斯丹赛生物技术有限公司在血液瘤临床研究方面处于领先地位，其ICTCAR003（白血病）和ICTCAR014（淋巴瘤）产品分别已获得了中国CDE和美国FDA的药物临床批件，其目前在CAR-T细胞治疗领域中已走在行业前沿。此外还有许多企业比如华道生物、佐力药业等都做出了耀眼的成果，它们为我国推动Car-T研发和商业化进程都贡献了一份力量。优越条件，无限前景，中国在Car-T领域未来可期在美国，Car-T疗法整个治疗过程从细胞收集，储存，运输和接收都有既定流程和数据要求，这对医院的基础科研能力以及信息化能力提出了极高的要求，而占美国医疗机构较大比例的肿瘤门诊尚不能达到要求。所以获批注射使用Car-T细胞医院数量受限，对Car-T的推动进程产生了较大阻力。而在中国医疗市场，由于大型公立医院在公共医疗中占据着绝对比重，且大型公立医院各个科室基本没有明显短板，近年来医院信息化的推进等各方面因素为Car-T在中国市场放量提供了坚实的基础。预计今后将有更多的医院报备临床研究资格，数量众多的有资格医院将在Car-T产品正式获批后为产品快速使用提供助力。这些条件都为我国Car-T产品的推广使用起到了很大的积极作用。图表11中国获批开展细胞治疗临床研究医院数
资料来源：clinicaltrials、中康资本产业研究中心
