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随着肿瘤精准医疗的快速发展，多种肿瘤靶向药物和生物标志物相继被开发，许多生物标志物正在不断向伴随诊断体外试剂的方向拓展，肿瘤靶向治疗及其伴随诊断产业必将蓬勃发展。
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精准医疗在肿瘤领域的发展迅速，伴随诊断（Companion Diagnostics，CDx）体外试剂在临床亦被广泛采用，并越来越多地用于指导临床治疗决策，使临床医生能够更好、更精确地指导患者接受最适合其独特基因组特征的靶向治疗（TargetedTherapies，TTs）。
比如，EGFR突变的NSCLC患者能够从EGFR-TKI药物中获益，无EGFR突变的患者则不能获益，这就是预测生物标志物。伴随诊断的用途就是检测这些生物标志物，通过比较生物标志物阳性和阴性群体患者的药物效果来支持生物标志物与药效预测的最大相关性。
FDA接受伴随诊断的记录可以追溯到1998年，当时丹麦Dako公司的免疫组织化学法（IHC）产品 DAKO HercepTest 被开发用于检测乳腺癌组织中的HER2蛋白表达，并与曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）同时获得批准。
截至目前，FDA已经批准43款伴随诊断产品，包括Guardant360 CDx。1伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：
❐确定最有可能从特定治疗药物中受益的患者；
❐确定该药物相关严重不良反应风险增加的患者；
❐监控药物治疗反应，以便调整治疗并提高安全性或有效性。2
，肿瘤靶向（免疫）治疗及其伴随诊断试剂的批准率同步发展，进一步扩大了伴随诊断的“弹药库”。自1月以来，FDA已批准10种新的单药/联合用药方案及其伴随诊断产品 + 2种已上市药物的新伴随诊断产品，包括首个基于NGS的液体活检伴随诊断产品Guardant360 CDx，具有重要的里程碑式意义：
▲1-8月，FDA批准的CDx产品信息
① BRAF V600E突变
4月8日，FDA批准BRAF抑制剂 Encorafenib（康奈非尼）联合EGFR单抗 Cetuximab（西妥昔单抗）用于治疗既往治疗后（这些患者已经接受过一种或两种前期疗法）且携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成人患者。
同时，FDA还批准 Qiagen 的therascreen BRAF V600E RGQ PCR Kit 作为其伴随诊断产品（FFPE组织检测）。3
② FGFR2融合或其他重排
4月17日，FDA加速批准选择性口服FGFR1/2/3抑制剂 Pemazyre（pemigatinib）上市，用于治疗既往治疗过的携带 FGFR2 基因融合或其它重排类型的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。
同时，FDA还批准了 FMI 的 FoundationOne CDx（F1CDx）作为 pemigatinib 的伴随诊断产品（FFPE组织检测）。4
③ MET ex14跳突
5月6日，FDA加速批准诺华口服MET抑制剂 Tabrecta（capmatinib，卡马替尼）上市，用于一线及先前接受过治疗局部晚期或转移性MET ex14 跳读突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
同时，FDA还批准了 FMI 的FoundationOne CDx（F1CDx）作为 capmatinib（卡马替尼）的伴随诊断产品（FFPE组织检测）。5
④ HRD+
5月8日，FDA批准奥拉帕利与贝伐珠单抗组合用于初始化疗达到临床CR或PR的HRD阳性（BRCA1/2有害或疑似有害突变，和/或基因组不稳定性）卵巢癌患者一线维持治疗。
同时，FDA批准 Myriad 的 myChoice CDx 作为为其伴随诊断产品（FFPE组织检测）。6
⑤ PD-L1表达
5月15日，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于肿瘤细胞PD-L1表达≥1%（TPS≥1%）且肿瘤细胞无 EGFR 或 ALK 变异的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
同时，FDA还批准了Agilent的PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 作为其伴随诊断产品（FFPE组织检测）。7
⑥ PD-L1表达
5月18日，FDA批准阿替利珠单抗用于肿瘤细胞PD-L1表达≥50％（TC≥50％）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达≥10％（IC≥10％）且肿瘤细胞无 EGFR 或 ALK 变异的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
同时，FDA还批准了罗氏的 VENTANA PD-L1(SP142) Assay作为其伴随诊断产品（FFPE组织检测）。8
⑦ HRR及gBRCA1/2突变
5月19日，FDA批准奥拉帕利用于先前接受过恩杂鲁胺（阻止雄激素受体激活）和阿比特龙（抑制雄激素合成）治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害胚系或体系同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
同时，FDA还分别批准了FMI的 FoundationOne CDx（F1CDx）及 Myriad 的 BRACAnalysis CDx 作为其伴随诊断产品，分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。9
⑧ ALK+
5月22日，FDA批准布加替尼（Brigatinib）用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
同时，FDA还批准了雅培的 Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit 作为其伴随诊断产品（FFPE组织检测）。10
⑨TMB-H
6月16日，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗 tTMB-H（组织TMB≥10个突变/Mb），既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。
同时，FDA还批准了 FMI 的FoundationOne CDx（F1CDx）作为帕博利珠单抗的伴随诊断产品（FFPE组织检测）。11
⑩EZH2突变
6月18日，FDA批准EZH2抑制剂tazemetostat（TAZVERIK）用于先前至少接受过2种系统治疗的EZH2突变的复发或难治性（RR）滤泡淋巴瘤患者。
同时，FDA还批准罗氏的 cobas EZH2 Mutation Test 作为 tazemetostat 的伴随诊断产品（FFPE组织检测）。12
⑪HER2扩增
7月28日，FDA批准罗氏的 VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail 作为曲妥珠单抗的伴随诊断产品（FFPE组织检测），用于检测乳腺癌患者中HER2的扩增情况。13
⑫血液EGFR突变
8月7日，FDA批准 Guardant Health 的Guardant360 CDx 作为奥希替尼（osimertinib）的伴随诊断产品（血液检测），用于检测NSCLC患者血液中的EGFR突变情况。14
肿瘤精准医疗依赖于对肿瘤分子病理机制的理解和伴随诊断试剂检测分子靶标的能力。因此，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心近期（7.17及8.13）连续发布了两个关于伴随诊断的指导原则意见稿：15,16
随着肿瘤精准医学的发展，肿瘤精准治疗药物及伴随诊断体外诊断试剂在临床的应用将会越来越广泛，相关产业必将蓬勃发展。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/list-cleared-or-approved-companion-diagnostic-devices-vitro-and-imaging-tools
2.https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/companion-diagnostics
3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation
4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion
5.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and->
6.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-plus-bevacizumab-maintenance-treatment-ovarian-fallopian-tube-or-primary
7.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-first-line-mnsclc-pd-l1-tumor-expression-1
8.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-first-line-treatment-metastatic-nsclc-high-pd-l1-expression
9.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
10.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc
11.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors
12.https://www.fda.gov/drugs/fda-granted-accelerated-approval-tazemetostat-follicular-lymphoma
13.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=p190031
14.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=p200010
15..cn/CL0004/21242.html
16..cn/CL0004/21446.html
