系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis，SM）是一种由KIT D816V突变基因驱动的罕见病，主要是激活和不可控制的肥大细胞增生导致，包括惰性SM、侵袭性SM和晚期SM。肥大细胞是一种免疫细胞，它们产生组胺和其它介导炎症和过敏反应的因子。由于这些因子释放水平不同会导致不同程度的症状，甚至患者会出现衰弱症状，危及生命。
SM目前仍缺乏获得批准的标准、有效的治疗方法。基石药业-Ｂ（02616.HK）合作伙伴Blueprint Medicines公司宣布，其开发的口服KIT和PDGFRα抑制剂avapritinib，在治疗惰性SM症患者2期临床试验PIONEER中，显着减轻了肥大细胞负荷，提升了患者的生活质量，综合症状显着改善。
肥大细胞增生症的治疗现状：
缺乏统一治疗标准
肥大细胞增生症（MC）是以肥大细胞在皮肤或其它组织器官异常增生为特征的一组疾病[1]，包括惰性SM、侵袭性SM和晚期SM，大多成人阶段发病，持续终身携带症状，包括疼痛、恶心、皮疹、发热、疲劳等，生活质量差。严重时，SM患者的多个器官系统都会出现使人衰弱的症状，可能危及生命。SM治疗目的在于消除肥大细胞释放介质引起的症状, 减少细胞负荷, 控制肥大细胞增生[2]。对肿瘤细胞进行灭减治疗时最常应用伊马替尼等[3]。目前，尚缺乏已批准的靶向KIT D816V突变的上市疗法。
Avapritinib：强效、精准地攻克SM
Avapritinib是一种靶向激酶激活构象的1型抑制剂，能够抑制多种携带KIT和PDGFRA基因突变的蛋白激酶，临床前研究显示可强效、精准地抑制KIT D816V突变（IC50：0.27 nM）。对于具有KIT及PDGFRα突变（包括KIT D816V、PDGFRα D842V 和KIT外显子17突变）的多种疾病, 目前缺乏有效的治疗方式，avapritinib针对以上突变均表现出临床前活性。Blueprint Medicines目前正在开发avapritinib用于晚期SM和晚期胃肠道间质瘤（GIST）的治疗。
6月，avapritinib获美国食品和药物管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于治疗携带 PDGFRα D842V突变的不可切除或转移性GIST患者。此前，avapritinib已获FDA授予的孤儿药资格和快速审批资格。此外，avapritinib还获得了欧盟委员会授予的孤儿药资格。
美国血液学学会（ASH）年会上，I期EXPLORER临床试验新数据显示，avapritinib在晚期SM中显示出持续的临床缓解，并且随着时间的推移，无论疾病亚型、既往治疗或起始剂量，缓解程度不断加深。
PIONEER研究：探索SM标准治疗
PIONEER是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，旨在评估avapritinib用于治疗惰性和冒烟型SM的疗效及安全性。该试验包括三个阶段：剂量确定阶段、注册试验阶段和长期治疗阶段。完成前两个阶段的患者将有机会进入第三阶段研究，接受长期治疗。研究终点为由患者自我报告的ISM-SAF TSS以及肥大细胞负荷和安全性两项量化指标。第一阶段的患者入组已经完成。
PIONEER研究结果显示，avapritinib较安慰剂在主要临床指标方面显着改善。治疗16周后，治疗组中患者的ISM-SAF总症状评分平均下降了约30％，而安慰剂组中患者的这一评分仅下降3%（见下图1）。5 mg剂量组中患者的血清类胰蛋白酶水平，骨髓肥大细胞和KIT D816V等位基因负荷水平也得到显着下降。此外，avapritinib的治疗使患者的ISM-SAF皮肤、胃肠道和神经系统症状都显示出持续的减少，分别减少了37%，25%，和26%（见下图2）。患者的生活质量得分平均改善了34％，而安慰剂组的这一平均得分较基线时提高了7％（见下图3）。安全性方面，avapritinib耐受性良好，研究中没有患者因不良事件（AEs）终止治疗，没有4级或5级严重不良事件。
这些研究结果将发布于美国过敏、哮喘和免疫学会（AAAAI）取消年会后设立的网络论坛上[4]。论坛链接如下：
/annual-meeting-abstracts/
图1
图2
图3
基石药业＆Blueprint Medicines：
强强联合，大有可为
基石药业现与Blueprint Medicines达成独家合作和授权，获得了avapritinib、pralsetinib和fisogatinib三种药物在大中华区的独家开发和商业化授权。Blueprint Medicines保留在世界其他地区开发及商业化这三种药物的权利。
基石药业（HKEX: 2616）是一家生物制药公司，专注于开发及商业化创新肿瘤免疫治疗及精准治疗药物，以满足中国和全球癌症患者的殷切医疗需求。自底成立以来，基石药业已集结了一支在新药研发、临床研究以及商业化方面拥有丰富经验的世界级管理团队。公司以肿瘤免疫治疗联合疗法为核心，建立了一条15种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线。目前5款后期候选药物正处于关键性临床试验。凭借经验丰富的管理团队、丰富的管线、专注于临床开发的业务模式和充裕资金，基石药业的愿景是通过为全球癌症患者带来创新肿瘤疗法，成为全球知名的中国领先生物制药公司。
参考文献
1.Le M, Miedzybrodzki B, Olynych T, et al.Natural history and treatment of cutaneous and systemic mastocytosis[J].Postgrad Med, , 129 (8) :896-901.
2.Pardanani A.Systemic mastocytosis in adults:update on diagnosis, risk stratification and management[J].Am J Hematol, , 91:1146-1159.
3.Hermans MA, Rietveld MJ, van Laar JA, et al.Systemic mastocytosis:A cohort study on clinical characteristics of 136patients in a large tertiary centre[J].Eur J Intern Med, , 30:25-30.
4.Bluprint-Mediccines-AAAAI--Avapritinib-SM-presentation /annual-meeting-abstracts/）
来源：医脉通血液科
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