评价文献：
Zhang C，Li SL，Nie Q，et al. Neoadjuvant Crizotinib in resectable locally advanced non-small-cell lung cancer with ALK - rearrangement ［J］. J Thorac Oncol， ， Nov 5. doi:10.1016/j.jtho..10.161.［Epub ahead of print］
评论：
局部晚期NSCLC是一类具有高度异质性的疾病, 整体预后欠佳。其中尤以ⅢA-N2期患者的诊治最具争议, 对于这部分患者, 多学科综合治疗是合理的诊疗策略。目前的常规治疗模式为：不可手术患者进行根治性同步放化疗, 可手术患者进行手术联合辅助/新辅助化疗和/或放化疗。新辅助治疗的目的在于降期以提高手术切除率, 消灭潜在病灶改善预后, 以及作为体内药物敏感性预测等。目前的新辅助治疗主要指新辅助化疗, 既往荟萃分析结果显示, 新辅助化疗较单纯手术治疗5年总生存率仅提高5% [1] , 因此, 亟需探索新的新辅助治疗手段。
以EGFR TKI为代表的靶向治疗已经尝试应用于局部晚期NSCLC患者术后的辅助治疗。ADJUVANT [2] 和EVAN [3] 两项研究结果显示, EGFR TKI可以作为Ⅲ A期NSCLC术后的辅助治疗。然而, 靶向治疗作为新辅助治疗的证据较少。ESTERN研究是一项评估厄洛替尼作为新辅助治疗在ⅢA-N2期EGFR突变型NSCLC中疗效的前瞻性Ⅱ 期单中心临床试验, 主要终点指标完全切除率达93.8% （15/16） [4] 。EMERGING研究（CTONG 1103）是第一项对比EGFR TKI和吉西他滨/卡铂化疗方案用于ⅢA-N2期患者新辅助治疗的Ⅱ 期随机、对照临床试验。结果显示, 新辅助EGFR TKI较新辅助化疗可改善客观缓解率（54.1% vs. 34.3%, P =0.092）、pCR（10.7% vs. 0%）和PFS（21.5个月 vs. 11.9个月, P =0.003）, 且不良反应较新辅助化疗少 [5] 。这两项研究提示, 新辅助靶向治疗高效低毒, 可能成为EGFR突变患者的新辅助治疗优选策略, 但尚待总生存数据的公布和Ⅲ 期随机对照研究的证据。
类似的, ALK抑制剂可以显著改善晚期ALK融合型NSCLC患者的预后, 但其作为新辅助治疗策略同样缺乏证据。几项靶向药物新辅助治疗的临床试验（IMPACT、ML 28280及ICTAN）正在进行中。本研究虽为回顾性研究, 但首次评估了克唑替尼在N2患者中作为新辅助治疗的疗效和安全性, 11例入组患者中, 10例达到PR, 2例达到pCR, 3例在新辅助治疗后降期, 所有患者成功接受了手术切除, 均未观察到显著术后并发症。研究结果显示出克唑替尼作为新辅助治疗具有良好的疗效和耐受性 [6] , 值得进一步开展与新辅助化疗对比的随机对照研究。
无疑, 本研究是ALK抑制剂作为新辅助治疗的一项有意义的尝试, 但诸多问题需要进一步探讨和明确。首先, 新辅助靶向治疗时间应持续多久?本研究中接受新辅助克唑替尼治疗时间长短各异, 并且未观察到治疗时间长短与肿瘤缩小程度具有相关性。此外, 术前停药多久目前也无共识。新辅助靶向治疗患者的最佳手术时机亦尚待明确。第二, 接受新辅助靶向治疗联合手术的患者应采取怎样的治疗模式?术后辅助选择靶向治疗还是化疗?如果选择辅助靶向治疗应持续多长时间?术后是否仍应进行放疗, 时机如何选择?本研究中有5例患者术后接受辅助化疗, 3例接受辅助放疗, 4例接受克唑替尼辅助治疗, 时间3~12个月, 尚不清楚术后复发与术后辅助治疗方案选择及维持时间之间的关系。第三, 驱动基因阳性的NSCLC患者新辅助靶向治疗术后复发的模式是怎样的?复发后的治疗该如何选择?本研究中观察到疾病复发后一线再次使用克唑替尼治疗依然有效。笔者认为, 新辅助靶向治疗若未进展, 复发后可以一线给予靶向治疗。第四, 如何评估新辅助治疗疗效?新辅助治疗的首要目的是提高治愈率。因此, 病理缓解率可能是更为合适的评价指标, 尤其是病理完全缓解率。新辅助化疗的病理完全缓解率约5%, 新辅助靶向治疗约为10%~20%。近期关于化疗联合程序性死亡受体1单抗新辅助治疗的研究初步结果显示病理完全缓解率高达65%, 提示联合治疗的重要性。因此, 对于驱动基因突变阳性患者给予化疗联合靶向治疗的新辅助治疗方案是否可能进一步提高病理缓解率值得进一步探讨。另外, DFS、降期率等也可作为评估指标。在新辅助靶向治疗临床试验中如何合理设置总生存的替代终点指标, 更好地反映患者的临床获益也是值得思考的。第五, 如何在具有高度异质性的ⅢA-N2期患者中筛选合适的新辅助靶向治疗人群, 进行更加精细化的分层管理亦是合理应用新辅助靶向治疗的关键问题, 这有赖于我们对此类疾病更深入的了解。第六, 目前二代ALK抑制剂如阿来替尼、赛瑞替尼等已经上市, 在晚期NSCLC患者中疗效优于一代克唑替尼, 这些药物作为新辅助治疗方案时的排兵布阵策略可能与克唑替尼不同, 需要进一步的研究证据。
本研究另外一项有意义的工作是利用二代测序技术对1例患者的组织和血浆标本进行了动态监测, 观察到血浆循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）清除的现象。既往研究显示, ctDNA未清除者往往提示存在微小残留灶, 预后显著差于清除者, 提示ctDNA动态变化在预测疾病复发中可能具有重要的意义。其与病理缓解率、DFS、总生存等指标的相关性值得进一步的深入研究。
综上所述, 本研究为ALK抑制剂作为新辅助治疗提供了宝贵的经验和理论依据, 但新辅助靶向治疗仍有许多问题亟待解决, 目前证据尚不足以支持ALK抑制剂在N2患者中作为新辅助治疗进行常规临床应用。
【关键词】局部晚期非小细胞肺癌; 新辅助治疗; 克唑替尼; 间变性淋巴瘤激酶
【中图分类号】R734.2
【文献标识码】A
Doi:10.1/j.issn.1671-5144..01.011
参考文献:
[1]
NSCLC Meta-Analysis CollaborativeGroup.Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of individual participant data[J].Lancet,,383(9928):1561-1571.
[2]
HANB,XIONGL,SUNJ,et al.Erlotinib as neoadjuvant treatment in endobronchial ultrasound confirmed stage Ⅲ A-N2 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation (exon 19 or 21) (NCT01217619, ESTERN): A prospective, single arm, phase Ⅱ clinical trial[J].Ann Oncol,,26(1S):i24.
[3]
ZHONG WZ,WANGQ,MAO WM,et al.Gefitinib versus Vinorelbine plus Cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ - Ⅲ A(N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/ CTONG1104): A rand omised, open-label, phase 3 study[J].Lancet Oncol,,19(1):139-148.
[4]
YUE DS,XU SD,WANGQ,et al.Erlotinib versus Vinorelbine plus Cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage Ⅲ A EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): A rand omised, open-label, phase 2 trial[J].Lancet Respir Med,2108,6(11):863-873.
[5]
ZHONG WZ,WU YL,CHEN KN,et al. CTONG1103:Erlotinib versus Gemcitabine plus Cisplatin as neo-adjuvant treatment for stage Ⅲ A-N2 EGFR-mutation non-small-cell lung cancer (EMERGING): A rand omised study[J].Ann Oncol,,29(8s): Abstr LBA48_PR./10.1093/annonc/mdy424.058
[6]
ZHANGC,LI SL,NIEQ,et al.Neoadjuvant Crizotinib in resectable locally advanced non-small-cell lung cancer with ALK-rearrangement[J].J Thorac Oncol,Nov5. doi:DOI:10.1016/j.jtho..10.161. [Epub ahead of print]
