CSCO | 张晓实教授：聚焦靶向治疗 探寻晚期黑色素瘤治疗新动态

9月18日-22日，第二十二届全国临床肿瘤学大会暨CSCO学术年会在厦门盛大召开。本届大会紧密围绕“创新精准研究 探索智慧医疗”的主题，举办了一系列的专题论坛。针对原癌基因突变的黑色素瘤精准靶向治疗也成为本次会议的热点话题。在会议期间，我们有幸采访了中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心的张晓实教授，为我们详细阐述了靶向治疗在晚期黑色瘤中的作用，并对该治疗方案的最新研究证据发表了观点。

医脉通专访

专家简介

张晓实教授

➤主任医师，博士生导师

➤中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任

➤中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家

➤广东省抗癌协会黑色素瘤专委会主任委员

➤广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员

➤中国临床肿瘤协会黑色素瘤专委会委员

近年来，黑色素瘤的治疗药物格局突破不断，为患者提供了更多的选择。如何理解靶向治疗在黑色素瘤治疗中的地位和作用？

张晓实教授：近年来，靶向和免疫治疗发展迅速，致使黑色素瘤的治疗发生了翻天覆地的变化。其中黑色素瘤的靶向治疗整体分为两大类：第一类为针对驱动基因的特异性靶向治疗，其特点为治疗靶点较为单一，有效率高。如在黑色素瘤中比较常见的驱动基因BRAF V600，其在皮肤黑色素瘤中突变率能达到40%-50%， BRAF抑制剂可以明显提升此类突变阳性患者的疗效。

目前众多临床研究结果和临床实践都证实，在BRAF抑制剂的基础上联合MEK抑制剂，能够充分阻断MAPK通路的过度活化，克服BRAF抑制剂单药容易发生耐药的难题，进一步提高PFS和OS，且安全性良好。第二类是非特异性靶向治疗，通常有多个作用靶点，一般联合化疗或其他治疗使用，如我国郭军教授在ASCO上报道的，PD-1单抗联合抗血管靶向药物一线治疗晚期粘膜黑色素瘤患者疗效显著。与传统化疗方法相比，以针对BRAF突变双靶联合治疗为代表的靶向药物，由于应答率高，显著抑制黑色素瘤进展，改善患者预后等优势，已被NCCN等指南推荐为晚期黑色素瘤的一线治疗方案。

BRAF V600是黑色素瘤的常见驱动突变，针对该突变的治疗药物有靶向单药，也有靶向联合。您如何看待BRAF抑制剂+MEK抑制剂的联合治疗模式？

张晓实教授：针对BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，BRAF抑制剂单药治疗虽可带来较高的缓解率，但不可避免的会产生获得性耐药。其耐药机制可能是由于MAPK通路的再激活，例如上游NRAS激活，或下游MEK基因的突变，或者两者同时出现，也有可能发生旁路激活等等。既往多项临床研究显示， BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合治疗的疗效优于BRAF抑制剂单药，包括达拉非尼联合曲美替尼（D+T），维莫非尼联合cobimetinib（V+C）及encorafenib联合binimetinib（E+B）。

其中D+T也在中国人群中开展了临床研究，研究结果表明，中国患者从D+T联合治疗中获益明确。此外，今年ASCO大会上，COMBI-V/D研究的 5年随访数据显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的5年OS率高达34%，表明BRAF+MEK抑制剂联合治疗同样可带来长期获益。因此，BRAF 和MEK 抑制剂的联合治疗在黑素瘤中具有重要作用。

众多创新药物的出现极大改变了黑色素瘤的治疗模式和患者的结局。您认为未来黑色素瘤的药物治疗有哪些方面值得关注？

张晓实教授：自起，晚期黑色素瘤的治疗获得了突飞猛进的进展，比如PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疗法以及BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双靶疗法都取得了很好的疗效。现阶段，临床上对于BRAF+MEK双靶抑制剂与免疫治疗联合的三联治疗关注度较高。已有研究显示，MAPK通路抑制剂可以改变肿瘤免疫微环境，降低免疫抑制细胞因子的产生，增加PD-L1在黑色素瘤细胞中的表达。

早期的I期临床研究也证实 ：BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合免疫治疗可进一步增加肿瘤的缓解深度。目前多项双靶抑制剂联合免疫治疗的III期临床研究也正在进行中，未来双靶联合免疫治疗的前景可期。当然，除了关注疗效，我们还期待安全性能够持续改善。患者的耐受性好、生活质量高，才能有信心、有力量抗击黑色素瘤，实现药物治疗获益最大化。

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