引言：H.pylori感染遍及全世界近半数人口,一些发展中国家高达80%~90%,我国H.pylori的总感染率为56.22%,西藏地区感染率则达84.62%。目前已明确H.pylori感染与胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病的发生有关,并被确定为胃癌的Ⅰ类生物学致癌因素,国内外已出台多部关于H.pylori感染诊治的指南/共识并多次更新,为临床工作提供了很好的依据。
近年有报道显示,H.pylori感染可使肥胖、胃食管反流病及儿童过敏性疾病患者获益,根除治疗过程中有可能引发抗生素耐药增加和肠道菌群紊乱。-07《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》(以下简称京都共识)首次提出“H.pylori胃炎属于传染性疾病,应该给予根除治疗,除非有抗衡因素”的观点,再次引起全球对H.pylori根除治疗问题的关注。随后又有多个国家和组织出台和更新H.pylori感染处理的相关指南/共识,并引发多种争议。本文将围绕H.pylori根除治疗观念的更新和相关争论问题展开讨论,期望能有助于临床医生合理处理H.pylori感染.
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H.pylori感染处理指南/共识的出现及更新
1994年美国国立研究院首次发布了H.pylori感染处理共识以后,欧洲、中国、日本等不同国家或地区也出台了关于H.pylori感染处理的相关指南/共识意见(表1),围绕H.pylori感染的检测、诊断及治疗等方面展开并不断更新,不同指南/共识意见的侧重点不尽相同(表2)。
1.1 根除H.pylori指征
1994年美国国立研究院共识起到了先导地位,提出了根除H.pylori的第1个适应证:H.pylori阳性的胃溃疡。1997年欧洲Maastricht共识会议初步列出了根除H.pylori的适应证,并提出根除H.pylori的经典三联疗法,成为全球抗H.pylori的指引者。Maastricht Ⅱ共识论述了H.pylori与反流性食管炎的关系,并将其列为根除H.pylori的适应证。Maastricht Ⅲ共识及Maastricht Ⅳ共识均强调根除H.pylori是预防胃癌的重要措施。“京都共识”提出H.pylori感染与慢性胃炎、功能性消化不良的关系引起关注。Maastricht Ⅴ共识采纳H.pylori消化不良的概念,同意将其定义为一种器质性消化不良,以区别于功能性消化不良,强调了H.pylori与胃炎、功能性消化不良及胃癌的重要关系。就国内共识而言,是紧跟着国际共识制定的,但仍有自己的观点及根据国情的修改。最新出台的我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识报告(以下简称“第五次共识”)中的根除适应证包括消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌家族史、早期胃肿瘤已行内镜下切除或胃次全切除、计划长期使用非甾体抗炎药物、长期服用质子泵抑制剂、慢性胃炎伴胃黏膜萎缩糜烂及消化不良症状者、不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、其他H.pylori相关性疾病及证实有H.pylori感染者。
1.2H.pylori感染检测方法
最初Warren通过组织学观察的方法发现H.pylori,最早的欧洲共识就将H.pylori的检测方法分为侵入性和非侵入性.近年来因H.pylori耐药率的升高,抗生素的选择成为难题,采用细菌培养或分子生物学方法进行药敏实验得到关注。但因细菌培养诊断H.pylori有一定的技术要求,且敏感性低(特异性高),不推荐单纯用于H.pylori感染的诊断。分子生物学方法可对耐药基因及毒力基因进行检测,但因其技术要求及费用较高,目前主要用于研究,临床上仅对反复治疗失败的耐药患者推荐使用。“京都共识”和Maastricht Ⅴ共识提出血清胃蛋白酶原检测,相关研究显示其是评定胃黏膜状态(萎缩或非萎缩)最有效的非侵入性实验,但该检测方法在我国是否实用值得关注。实际应用时需要关注哪些检验方法的结果提示现症感染,治疗后复查选用哪些方法以及复查的时间等问题。
1.3H.pylori感染的根除治疗策略
根除治疗的方案也随着相关共识的不断更新而更新。MaastrichtⅠ-Ⅳ共识和我国第一、二、三次共识均将质子泵抑制剂(PPI)三联方案作为首选,疗程推荐为7-10d。从MaastrichtⅢ共识和我国“第三次共识”开始重视甲硝唑及克林霉素耐药性问题,但推荐方案上建议根据当地抗生素耐药情况尽量避免选用耐药率高的抗生素,并推荐四联疗法是补救治疗、再治疗或二线治疗的首选。相关研究发现三联或四联疗法中左氧氟沙星可替代克拉霉素,其根除率可达72%~96%,故MaastrichtⅢ共识及Maastricht Ⅳ共识均推荐以左氧氟沙星为基础的三联疗法为二线治疗。随着H.pylori耐药率的上升,标准三联疗法的根除率已低于80%,即使延长疗程至14d,其根除率仅能提高约5%.在这样的背景下,铋剂四联方案受到重视,Maastricht Ⅳ提出对于克拉霉素耐药率>15%~20%的地区,首选铋剂四联方案；在克拉霉素低耐药区,标准三联及铋剂四联疗法均可作为一线方案。一些研究已将铋剂四联方案由1个逐渐拓展为7个,我国的“第四次共识”结合我国H.pylori高感染率、高耐药率、铋剂可获得性的国情并权衡成本效益比后推荐铋剂四联疗法是根除H.pylori的主要方案,并放弃7d方案,推荐疗程为10d或14d。相应方案得到了后续发表的MaastrichtⅤ共识及加拿大多伦多成人H.pylori治疗共识(简称“多伦多共识”)的认可和推荐。新出台的我国“第五次共识”依然推荐铋剂四联14d的方案,并将抗生素的组合方案增加为7个。
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争论焦点
“京都会议”是全球首个关于胃炎的共识,为国际(疾病)分类系统和进一步的研究提供了基础,围绕H.pylori胃炎提出诊治建议。将H.pylori胃炎定义为一种感染性疾病,将H.pylori感染后的消化不良归为一种独特疾病实体,以区别于功能性消化不良,并推荐根除H.pylori是治疗此类消化不良的一线策略。这些观点亦得到Maastricht Ⅴ共识和功能性胃肠病(罗马Ⅳ)的赞同。由此也引起医学界的沸腾和广泛争议,主要争论焦点表现在以下几个方面。
2.1H.pylori是组成胃肠道微生态稳态的一部分吗?
1篇关于人类迁移的文章中提到,在约5300年前的铜器时代的木乃伊的胃内发现H.pylori基因,这提示H.pylori与人类至少共存了5300年,有人提出H.pylori会不会是维持人类胃肠微生态稳态的重要组成部分?根除H.pylori治疗是否会出现胃肠道菌群失调的表现?目前绝大多数研究结果提示H.pylori感染是慢性胃炎、消化道溃疡、胃癌的重要原因,H.pylori是胃肠道致病菌的一部分,并非构成微生态稳态的一部分。
2.2 我们需要顾及根除H.pylori的负面影响吗?
尽管H.pylori是胃肠道致病菌的一部分,是不是完全将H.pylori根除就好呢?需要明确的是,H.pylori感染后不会立即对人体产生致死性危害和严重后果,所导致的慢性胃炎、消化道溃疡和胃癌等疾病是长期存在并慢性与其他因素共同作用的结果。京都共识中提出H.pylori根除存在“抗衡因素”,有研究发现,在发达国家H.pylori感染与肥胖、儿童过敏性疾病(包括哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮疹)、湿疹、尘螨感染等具有负相关性。而有研究则显示在马来西亚半岛东北部H.pylori感染率和儿童哮喘发生率均较低.除了我们熟知的与H.pylori感染明确相关的消化道疾病及缺铁性贫血、TIP、继发性维生素B12吸收不良等胃肠外疾病外,目前一些研究提示H.pylori感染还与冠心病、中风、老年痴呆症、帕金森病、糖尿病及结直肠癌相关。另外,在根除H.pylori治疗过程中,抗生素的应用可能出现过敏反应、肝肾损伤等药物不良反应,有研究发现对于老年、儿童及免疫功能受损者产生肠道菌群紊乱及耐药菌的增加,这些负面影响也正在受到关注。
2.3 我国根除H.pylori的“抗衡因素”是什么?
-10中华医学会消化病学分会H.pylori学组于上海召开京都共识研讨会(简称上海会议) ,对京都共识中重点的10个陈述内容进行了书面表决,我国学者与京都共识的某些观点存在不同(表3).此外,京都共识所提到的“抗衡因素”在此次会议上也引起了我国学者的关注,我国根除H.pylori的“抗衡因素”有哪些特点呢?
2.3.1 高龄问题
我国H.pylori总感染率56.22%,其中成人平均感染率59%,有人认为随着人类老龄化的发展,高龄H.pylori阳性患者也将成为重要的H.pylori传染源,出于对易感人群的保护,应该行H.pylori根除。我国第五次共识对特殊人群(老人)H.pylori感染的处理意见认为,老年人根除H.pylori治疗药物不良反应风险高,因此对老年人根除H.pylori治疗应首先进行获益-风险综合评估,然后进行个体化治疗。其推荐强度为强,共识水平为100%。一方面,出于对胃癌一级预防的目的,这类人群的获益相对较少,没有必要预防；另一方面,即使出现消化不良症状,对症处理后多数可缓解,未必需要根除治疗。而且根除治疗带来的药物不良反应、长期肠道菌群紊乱等治疗风险增加。对东亚老年人作的一项问卷调查显示日本、中国和韩国的老年(>70岁)H.pylori感染者根除意愿有不同下降，故认为高龄感染人群不需治疗。既然无需治疗,那么就不要进行检测,以免引起医源性应激、经济负担等。由于目前对高龄的定义尚未达成共识,世界卫生组织将高龄定义为>65岁,但将根除H.pylori的高龄是定义为65、70还是80岁合适还需进一步的研究。
2.3.2 根除后的再感染率高
研究数据显示国外H.pylori阳性者根除治疗后再感染率只有0.5%~4.0%,我国年再感染率约为1.5%~4.0%,与国外相当。理论上H.pylori感染率高的地区,其再感染率也会较高,我国H.pylori再感染率可能与我国H.pylori感染率分布不均有关。降低再感染率的关键在于提高首次根除率、保护易感人群和避免再次接触。
2.3.3 伴随疾病
若患者伴随危及生命的、需立即或限期处理的疾病或与根除H.pylori治疗相冲突的疾病,治疗时需从疾病的轻重缓急的角度出发。Maastricht Ⅴ共识提出根除H.pylori可能会损害正常的胃肠微生物群,导致短期临床后果,为避免长期临床后果,胃肠微生态不成熟(婴幼儿)或不稳定(老年人、免疫缺陷患者等)者需谨慎。
2.3.4 卫生资源优先分配问题
H.pylori感染是胃炎、消化道溃疡、胃黏膜相关性淋巴瘤和胃癌等的重要原因,世界卫生组织将H.pylori列为胃癌的Ⅰ类致癌因子,日本和韩国学者提出了全民“筛查和治疗”H.pylori预防胃癌的策略。且我国铋剂四联10d或14d方案抗H.pylori治疗仅需500元左右,与抗乙型肝炎病毒的昂贵费用及5-甚至终身的疗程相比,抗H.pylori不仅简单易行,而且具有较高的成本-获益比。有人说胃癌的发生是H.pylori、环境及宿主等多因素作用的结果,H.pylori只是其中一个因素,但是,若可以花费大量的卫生资源宣传控烟以预防肺癌、抗乙型肝炎病毒预防肝癌、抗人乳头状瘤病毒预防宫颈癌,为何不可以花费500元预防胃癌?如何合理分配卫生资源是值得关注的问题。
2.4 “检测和治疗”策略还是“筛查和治疗”策略?
这两种策略的侧重点不同,“检测和治疗策略”是针对消化不良患者而言的,“筛查和治疗策略”是针对根除H.pylori预防胃癌而言的。而且,我国对这两种策略的使用情况与其他国家尚不完全一致。
早在1997年Maastricht Ⅰ共识就提出对<45岁且无报警症状的消化不良患者,应进行H.pylori的检测,阳性患者应予根除治疗。Maastricht Ⅱ将其表述为“检测和治疗方法”。Maastricht Ⅲ正式将其表述为“检测和治疗策略”。随后Maastricht Ⅳ共识、京都共识、第二次亚太地区H.pylori感染共识均推荐新发或未调查的消化不良患者实施“检测和治疗”策略,并强调其在上消化道肿瘤低发、内镜检查费用高的地区有较高的成本-效益比,但结合我国上消化道肿瘤高发、内镜费用低的国情,我国第一次至第四次H.pylori感染共识尚未推荐该策略，且相关研究显示在H.pylori感染率<20%的地区,“检测和治疗”策略可能会失去上述优势,Maastricht Ⅴ共识亦削弱了对该策略的强调程度,提出该策略对于有报警症状及高龄患者不适用,对于消化不良患者,内镜应被考虑,尤其在H.pylori感染率较低人群。
H.pylori感染是胃癌主要病因的观点已被接受，随着人民生活水平的提高和健康意识的增强,许多单位的健康体检中都包括H.pylori检测,也有些无症状者会到医院主动要求检测H.pylori。此外,对于与H.pylori感染患者密切接触的无症状者,不少医务人员会推荐H.pylori检测。《发展中国家H.pylori感染临床指南》提出“治疗所有H.pylori阳性者,但如无意治疗,就不要进行检测”。我国“第四次共识”也推荐这一原则,强调应该根据根除适应证进行H.pylori检测,不应任意地扩大检测对象.“京都共识”出台后,我国学者对“第四次共识”中的适应证进行了修订,增加“证实有H.pylori感染”作为适应证。日本和韩国采取全民“筛查和治疗”H.pylori预防胃癌的策略。美国学者认为,美国的H.pylori感染率低,采取全民“筛查和治疗”H.pylori预防胃癌的策略在美国不符合成本-效益原则。“Maastricht Ⅴ共识”鼓励让公众知晓预防胃癌的活动,同时也指出在胃癌高风险社区推荐H.pylori“筛查和治疗策略”。尽管我国的H.pylori感染率和胃癌发病率均较高,目前尚未采取全民“筛查和治疗”H.pylori预防胃癌的策略。H.pylori检测人群的确定既与胃癌预防和H.pylori相关疾病的治疗有关,也与我国医疗资源的合理使用有关,是我国医务人员和医疗政策制定者需要进一步关注的问题。现在我国权威观点是:(1)胃癌高发区:主动筛查;(2)其他地区:“被动治疗”;(3)到医院就诊的患者应该重视检测:伺机筛查;(4)规范化治疗。
2.5 筛查和根除H.pylori的合适时机何时?
目前相关共识意见均认为出于预防胃癌的目的,筛查和根除H.pylori的最佳时机为胃黏膜发生萎缩及肠化生之前，但实际应用于临床,具体到个人,到底应该何时筛查和根除H.pylori为宜成为临床医生的疑问。流行病学调查显示H.pylori感染主要通过家庭内传播,大多发生在12岁之前,且H.pylori感染人群20岁以后就有发生萎缩或肠化生的可能,日本提出将搜寻H.pylori胃炎的年龄定位12~20岁,我国尚缺乏相关研究数据。
胃癌的发生还与环境、宿主等因素相关,比如饮食习惯的不同,导致胃肠微生态有所不同,那么不同种族、国家的H.pylori感染者向胃癌发展的过程也不尽相同。不同国家或地区需进行大规模调查、随访以了解当地H.pylori感染至胃癌的发展过程,从而制定出有效可行的防止措施。综合考虑,儿童行根除H.pylori的依从性差、对药物的不良反应耐受性低、再感染率比成人高、发生严重疾病几率低且有一定“自发清除”率(10%)等不利因素,我国“第五次共识”对特殊人群(儿童)H.pylori感染的处理意见是,不推荐对14岁以下儿童常规行H.pylori检测;推荐对消化性溃疡儿童行H.pylori检测和治疗;因消化不良行内镜检查儿童建议行H.pylori检测与治疗。
2.6H.pylori的耐药率为何不断上升?
根除H.pylori的治疗方案不断更新,其重点主要为抗生素的选择及疗程问题,在抗生素的选择上主要考虑当地H.pylori的耐药率问题,标准三联疗法根除率已低于甚至远低于80%,最新国内外相关共识意见均推荐铋剂四联疗法以避免耐药率高的抗生素重复或重叠使用,从而提高H.pylori根除率,控制H.pylori耐药率。我国H.pylori的耐药率问题也不容乐观。
不规范H.pylori根除治疗也是其耐药率高的原因之一，尽管国内外已出台多部关于H.pylori感染诊治的指南与共识,但这些指南/共识的实际应用情况尚不清楚。就实际工作而言,指南或共识的内容再好,不能被很好地应用,也起不到指导临床工作的作用。指南的应用性被指南研究与评价工具Ⅱ列入影响指南质量的重要因素之一,这不仅是指南和共识应用者需要关注的问题,也是指南和共识的制定者需要关注的问题，因此,有必要重视指南和共识在我国医务工作者中的推广应用,提高H.pylori感染根除率。
2.7 益生菌在根除H.pylori治疗中的作用有多大?
关于根除H.pylori过程中益生菌的辅助作用仍存在争议,多项Meta分析结果显示益生菌可降低抗H.pylori的总体不良反应(包括呕吐、抗生素相关性腹泻、便秘、上腹痛、纳差、腹胀),尤其是乳酸杆菌、鲍式酵母菌及劳式芽孢杆菌。不同共识报告也有不同意见,多伦多共识不推荐在抗H.pylori过程中出于减少不良事件及提高根除率的目的而常规加用益生菌。Maastricht Ⅴ共识则认为抗H.pylori过程中益生菌可减少不良反应的发生,从而提高患者的依从性及耐受性以提高根除率,但这是间接途径,益生菌是否可直接提高H.pylori根除率以及具体机制尚需进一步的研究。
2.8新药研发在根除H.pylori治疗中的作用如何?
由日本研发的新一类钾离子竞争性酸阻滞剂沃诺拉赞(VonoprazanTAK-438)已在本国开展了数个Ⅲ期临床试验,证实了沃诺拉赞三联(沃诺拉赞 甲硝唑 克拉霉素/阿莫西林)在消化道酸相关性疾病及H.pylori根除方面的疗效及良好的耐受性及安全性。近期多项研究将TAK-438应用于H.pylori的一线及二线根除方案中,显示其疗效优于PPI,根除率均>80%,甚至达95%以上,不良事件的发生与PPI无显著统计学差异。与传统的PPI相比,TAK-438在应用首日就可完全发挥作用,TAK-438可能允许更短疗程。这给临床上H.pylori的根除带来希望,但距离实际应用于临床还需大量研究工作。
除此之外,一些老药的新用也是值得关注的,有研究显示在抗生素剂量不变的情况下,在一定范围内增加PPI剂量可提高H.pylori的根除率。多伦多共识提出甲硝唑一线治疗失败后可优化(增量至1.6g/d)作为三线方案,并推荐含利福布丁的方案作为四线疗法。甲硝唑优化疗法在我国第五次共识中亦被推荐,但利福布丁方案在其他共识中均未推荐,尚需进一步研究证据支持。
2.9H.pylori疫苗是否可行?
毋庸置疑,有效的预防总是优于早期发现,我国一项关于H.pylori疫苗的随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验显示:在随访的3年中,口服重组H.pylori疫苗组的H.pylori感染率均较安慰剂组低,且安全性较好。在Maastricht Ⅴ共识和“第五次共识”中均推荐H.pylori疫苗是预防感染的最佳措施.但若像乙型肝炎疫苗、卡介苗一样普及,还需大量的研究证实其有效性、安全性及成本-获益比等。
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结论
H.pylori感染率虽呈下降趋势,但目前全球仍有近半数人群感染。H.pylori感染是一种传染性疾病,合理看待H.pylori感染后果至关重要,对自然人群中H.pylori感染是否需要进行干预,需要综合权衡利弊。对于有根除治疗指征的患者,需要给予规范治疗,提高首次根除率,减少耐药性发生。在医务工作者中推广和应用H.pylori感染处理相关指南/共识,有助于H.pylori感染的合理治疗。
来源：楚艳, 陈凤媛. 幽门螺杆菌根除治疗: 观念更新与争论焦点. 世界华人消化杂志 ; 25(27): 2416-2426
