ROS1基因融合
ROS1突变的形式为融合，最早发生于胶质瘤，后在肺癌中发现，在NSCLC中发生率约为1%-2%
ROS-1多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群
ROS-1很少与EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因同时发生
ROS-1检测方法包括：FISH、PCR和二代测序（NGS）
ROS1基因的融合形式包括CD74、SDC4、SLC34A2等， 其中CD74是最常见的融合形式
针对ROS1重排的抑制剂包括：克唑替尼、卡博替尼、色瑞替尼和劳拉替尼，目前尚无专门只针对ROS1融合基因突变的靶向药物
PROFILE1001 ROS1队列研究，入组了50多例ROS1突变阳性患者，其中80%以上为二线之后患者，客观缓解率为72%，中位PFS 19.2个月，比克唑替尼用于晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的数据更客观，因此NCCN批准克唑替尼作为ROS1阳性晚期NSCLC一线治疗标准
OO12-01研究，由吴一龙教授牵头，针对东亚ROS1阳性人群的目前样本量最大的前瞻性研究，入组127例患者，81%为后线治疗，结果显示克唑替尼组的客观缓解率为71.7%，中位PFS 15.9个月
ROS1抑制剂的耐药机制主要分为二次突变或旁路激活，二次突变即ROS1激酶区突变，其中最常见的是G2032R，类似ALK的G1202，旁路激活如KIT突变、D816G、EGFR信号通路上调
ROS1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识
免疫组化ROS-1阳性非小细胞肺癌，能用克唑替尼吗？
HER2基因突变
HER2在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变3种形式
HER2扩增和HER2过表达大约分别占20%和6%-35%
HER2突变占1% ～ 2%，其中96%是激酶激活的外显子20插入突变 。目前尚
无获批的治疗HER2突变的药物，泛HER抑制剂如Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等单药疗效欠佳
Kris等研究显示Dacomitinib在HER2突变和扩增的NSCLC患者中，中体ORR 12%，中位PFS 3个月
单抗类药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗HER2基因过表达的NSCLC患者，无论单药还是联合化疗，均未见到临床获益
Basket研究显示针对HER2基因扩增（免疫组化3+）或HER2突变患者，T-DM1治疗HER2突变的NSCLC患者，ORR 44%，PFS 4个月
另一项II期临床研究显示，49例晚期NSCLC患者，29例免疫组化检测HER2 2+，20名为HER2 3+。采用T-DM1治疗后，总体ORR 44%，中位PFS 5个月。亚组分析显示，免疫组化2+患者有效率为0，为免疫组化3+患者有效率为20%，总生存时间为12.2个月。基于以上研究可以看出，T-DM1在HER2高表达（3+）晚期NSCLC患者中显示出治疗活性
吡咯替尼治疗HER2突变晚期NSCLC的II期研究，共入组了15名患者，均接受过多线治疗，结果显示ORR 53.3%，中位PFS 6.4个月，其中4例患者PFS超过1年，1位患者PFS时间超过2年。67%（10/15）的患者突变为A775-G776YVMA插入突变，其他HER2突变类型G776C、G776>VC、L755P、P780-Y78linsGSP等也对吡咯替尼有效。吡咯替尼可能是对HER2突变有效的靶向药物，期待多中心II期研究结果
RET基因融合
RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%
目前常用于检测RET融合基因的检测方法包括FISH、免疫组织化学（imm un oh isto-chemistry，IHC）、RT-PCR及DNA测序技术等
RET融合方式有多种，可以与CCDC6、KIF5B、NCOA4和TRIM33等易位融合，其中最多见为CCDC6和KIF5B
卡博替尼和凡德他尼是为数不多的被NCCN指南推荐的治疗药物，但带来获益较为有限，ORR为18% ～ 47%，PFS为4.5个月左右
NTRK融合
神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine kinase，NTRK）融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，在高加索人群中，这一突变约占整个NSCLC驱动突变的0.2%，目前NTRK基因突变尚无基于中国人群的数据
美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会上报告了Larot re ctinib（LOXO-101）靶向TRK融合基因治疗罕见肿瘤的数据结果。55例NTRK突变囊括了13种肿瘤类型，其中肺癌仅5例。最新数据表明Larotrectinib在12种不同肿瘤中的有效率为78%，最长的缓解时间为23个月，其中8例缓解时间超过12个月，16例超过6个月
，《 新英格兰医学杂志》公布了Larotrectinib治疗NTRK融合的泛瘤种临床试验，这项研究纳入了55例、18种不同的携带NTRK融合突变的实体瘤患者，ORR达75%，1年PFS率为55%，且该药在安全性方面良好，没有患者因治疗相关的不良反应而导致治疗中断
随着NGS技术的广泛应用，NTRK基因检测率提高，相应发现NTRK融合患者的数目也明显上升，可能后期会有中国人群NTRK发生率的信息
BRAF突变
BRAF基因是RAF激酶家族的一员，BRAF突变在NSCLC中多发生于腺癌，约占肺腺癌的3%-8%，其中约50%是BRAF V600E突变，其他常见的BRAF突变包括BRAF G449A/V和BRAF D594G突变，分别发生在35%和6%的BRAF突变NSCLC患者中
虽然BRAF V600E特异性抑制剂Vemurafenib和Dabrafenib单药也具有一定的临床活性 ，结果显示，总体ORR为42% （95%CI ：20% ～ 67%），中位PFS为7.3个月（95%CI ：3.5 ～10.8），但与MEK抑制剂联合可进一步改善预后
FDA批 准Dabrafenib和Trametinib联 合 治 疗BRAF V600E阳性的NSCLC
MET突变
MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其
中在3%的肺腺癌中发现了MET外显子-14突变
多达三分之二的MET外显子14突变的患者，对MET抑制剂（包括克唑替尼和卡博替尼）具有不错的临床反应
MET扩增在NSCLC患者中的发生率为1% ～ 4% 。在近期的一项研究中，具有高水平MET扩增的患者，对克唑替尼的反应率为50%，而在低水平MET扩增的患者中，则是低反应率（0～20%）
MET抑制剂的种类有很多，包括非选择性抑制剂（如克唑替尼、卡博替尼、Tivantinib、Foretinib等多靶点小分子TKI）以及专门针对MET的选择性抑制
剂，包括单克隆抗体（ 如MSC2156119、INC280、AMG337、沃利替尼等）和小分子TKI（如Rilotum-umab、LY287535、Onart u z umab、ABT-700等）
MET点突变在肺肉瘤样癌中的表现也引起了学者的关注
，一项研究利用NGS在肺肉瘤样癌中发现了高频的MET突变，该研究发现在36例肺肉瘤样癌病例中，发现22例存在MET exon14跳跃剪切突变，其中一例同时伴有PIK3CA突变，且多数PSC患者有吸烟史，50%为重度吸烟者。从该研究可以得知，在罕见的肺肉瘤样癌（0.1% ～ 0.4%）中，MET exon14剪切突变是重要的驱动基因，且MET exon14剪切突变是肺肉瘤样癌的高频突变（22%）。携带MET exon14突变的PSC，对克唑替尼表现出
惊人的临床疗效。
，Schrock等 发表了肺肉瘤样癌全基因测序的研究数据，发现肺肉瘤样癌伴有驱动基因改变（30%）和中高度肿瘤突变负荷（43% ＞ 10突变/Mb），全基因测序可为预后差、治疗困难的肺肉瘤样癌提供治疗选择。近期针对MET突变的研究正在开展，进一步的数据结果尚未公布
