近期收治了一位27岁的家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，令人震惊的是——患者在一年前就基本诊断了这个病，但是他竟然听信了当地一位“土医生”的话，进行了一年所谓的保守治疗，而这个所谓的“保守治疗”直接导致了患者的疾病进展——目前，术前的影像学诊断怀疑部分病灶已经癌变了。
（本文观点只代表作者个人，仅供参考）
一、什么叫做FAP？
家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis ，FAP）是一组以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传的综合征。
此病常常被称为结肠息肉病（Multiple polyposis of the colon）、遗传性结肠息肉病（hereditary polyposis coli）、家族性多发性息肉病（familialmultiple polyposis）、结肠家族性息肉病（familial polyposis of thecolon，FPC）、结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli），现在考虑到此病有遗传性家族史、腺瘤并不局限在结肠、此病常表现为一组疾病群，故多称为家族性腺瘤性息肉病。
二、FAP的发病情况如何？
FAP是由位于染色体5q上的腺瘤样息肉（adenomatous plolyposis coli，APC）基因种系突变导致的常染色体显性遗传性疾病。该疾病的主要特征是结肠弥漫多发息肉，在未经诊治的患者中，结直肠腺瘤基本上100%会变成结直肠癌。FAP也是一种多系统疾病，具有重要的肠外恶性和良性表现。每8000~20000名活产婴儿中，大约有1例FAP其发病率受性别和种族的影响。
三、FAP的病因是什么？
FAP对性别影响相等，男女比例为1：1，大部分病例中都显示出高度的常染色体显性遗传，符合孟德尔遗传定律，外显率为70％~95％，散发病例约占1/3。
图（1）：FAP的孟德尔遗传规律↑↑↑
1986年发现FAP的发生与5号染色体的畸形密切相关。1987年Bodmer用RFLP确定了与FAP相关的基因位于染色体5号位上，1991年分离出APC基因，并确切地位于5q21，它是一种抑癌基因，与FAP的遗传密切相关。
APC基因：
APC基因为位于人类染色体5q21 ，能编码2843个氨基酸、分子量为300kDa的蛋白，在APC多肽的中间有一个β-catenin（β-连环蛋白）的结合位点，而β-catenin参与了细胞骨架与上皮细胞钙黏蛋白（E-cadherin）的结合。
当APC与β-catenin结合后，就阻止了β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）的相互作用，而防止上皮细胞过度增殖。相反，当APC基因发生突变而使APC蛋白出现截短或功能缺失，β-catenin能与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）自由结合，在靶细胞中形成DNA转录复合物，刺激靶细胞的过度增殖，这种过度增殖是癌变的起始过程。
图（2）：β-catenin（β- 连环蛋白）的分子结构↑↑↑
因此，不难看出APC基因是阻止正常细胞向过度增殖细胞演变的“看门基因”，是一种当之无愧的抑癌基因，当其发生突变后，细胞增殖过度，可导致肿瘤的发生。
在FAP患者，APC基因的失活启动了大肠癌沿正常黏膜——增生——腺瘤——癌的多阶段多步骤发生模式发展。K-ras、TP53、MCC等重要癌基因和肿瘤抑制基因先后变异，大部分散发性大肠癌也遵循这个模式。并且，多数情况下APC基因的杂合性缺失（Loss of heterogeneity，LOH）启动了这个癌变程序。
图（3）：大肠癌的多阶段多步骤发生模式↑↑↑
四、FAP的患者都有家族史吗？
本病患者的结直肠一般在5~10岁开始出现腺瘤，至25岁时约90%已有腺瘤发生。大多数息肉大小为1~3cm，形态多为无蒂半球型。很少有蒂，表面光滑；颜色多同正常黏膜，亦可发红；大于1cm的息肉可能带蒂。
如不治疗，几乎所有患者都将发展为结直肠癌（20岁时约50%，至45岁约90%恶变），占所有结直肠癌的1%。从息肉出现到癌变的平均时间为。FAP平均癌变年龄39（34~43岁），平均死亡年龄40岁。
相关研究表明：大约25%的FAP患者有一个“新生”的突变，因而没有家族史。同时，也意味着这些患者没有意识到他们的风险，不在筛查范围之内，针对这一点，是需要提醒患者家属知道的。
五、患者家属需要做基因检测吗？
临床诊断的FAP患者应该进行遗传咨询和基因检测，超过90%的典型FAP患者能检测到基因突变。FAP患者的所有一级亲属都有可能患病（50%的概率）。遗传咨询是非常重要的，这样家庭可以了解消极或积极结果的意义。因此，FAP患者的所有直系亲属应接受咨询和检测！
图（4）：FAP患者基因检测报告↑↑↑
在这个过程中的第一个步骤是测试受影响的家族成员。如果患者DNA鉴定出APC基因突变，他的直系亲属和家庭的其他分支，应该进行遗传咨询，并了解他们的风险状况。
六、患者都有哪些临床表现？
FAP包括了一些相关的综合征亚型。不同亚型有共同的基础病因，这就是APC基因突变；然而，不同的亚型其临床表现也是不同的。典型FAP的特点：是几百到几千个结直肠腺瘤。
图（5）：FAP的手术标本局部↑↑↑
有100~1000个结直肠腺瘤的患者被认为有轻度息肉病，而超过100个腺瘤的患者为严重（多发）的息肉病。需要注意的是，少于100个腺瘤的患者被认为患FAP的可能很小。
Gardner综合征是与硬纤维瘤、骨瘤、表皮样囊肿的肠外表现相关的FAP。该综合征是由APC基因的突变引起的，是FAP联合1400密码子中3′突变的变异。此外，Turcot综合征是与中枢神经系统的恶性肿瘤有关的FAP。
FAP患者通常用下述两种方式中的一种来确定：筛选或通过症状的评价。尽管遗传方式是公认的，但20%~30%的患者没有家族史，疾病可能源于自发的基因突变。
FAP患者结直肠的外显率是100%，最常见的症状是结直肠息肉表现。St. Mark医院的一组研究中，患者出现息肉症状的平均年龄为22岁，但息肉在更早的年龄就进展了，并且在出现症状之前可能存在很长一段时间。症状随着息肉负荷增加，或息肉变大到足以引起问题而逐渐显现。出血是最常见的症状（80%），其次是腹泻（70%），腹痛、黏液便、体重减轻、贫血、肠梗阻往往是恶性前兆，提示癌变可能已经发生。
作者：孙锋博士 来源：孙锋医生
