1. PD-1/PD-L1——肿瘤免疫检查点
1.1. PD-1 单抗拥有全新的抗肿瘤分子机理
PD-1（programmed cell death protein 1，程序性死亡受体 1），是一种重要的免疫抑制 分子，属于 CD28 蛋白家族，广泛分布于 T 细胞、B细胞和巨噬细胞表面。PD-1 通 过与配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，抑制 T 细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身 耐受。这可以预防自身免疫性疾病，同时也会阻止免疫系统杀死癌细胞。
PD-L1 在多种肿瘤细胞内表达通过 PD-1 与效应 T 细胞的结合来抑制抗肿瘤活性， 从而达到免疫逃逸。PD-1/PD-L1 单抗药物可以竞争性结合 PD-1 受体或 PD-L1 从而 恢复 T 细胞对肿瘤细胞的识别，并消灭肿瘤细胞。
1.2. PD-1 单抗全球市场表现
目前全球市场共有 3 款 PD-1 和 3 款 PD-L1 药物获批上市，其中默沙东的 Keytruda 和 BMS 的 Opdivo 上市时间较早，在适应症开展和市场份额方面领先。
年 PD-1/PD-L1 单抗实现全球销售额 153 亿美元，维持 50%以上的增长速度， 其中 PD-1 双雄“K药”和“O 药”分别销售 71.71 亿美元和 67.35 亿美元。
1.3. 国内 PD-1 空间巨大，竞争格局良好
目前，中国市场共有 5 款 PD-1 药物获批，除了进口的 Keytruda 和 Opdivo，还有三 款本土产品，分别是恒瑞医药的艾立妥、君实的拓益和信达的达伯舒，后续还有百 济神州特雷普利单抗等待上市批准。
从目前公布的定价来看，君实生物和信达生物的 PD-1 产品定价仅为进口同类产品 的 30%和 50%，恒瑞的 PD-1 定价虽然与进口药相当，但买 6 赠 20（买 2 赠 2，再 买 4 赠至一年不超过 18 支）的赠药政策力度巨大，因此三款国产 PD-1 单抗的治疗 费用均低于进口产品，价格优势显著。
进口产品在获批适应症上领先国产 PD-1 单抗。对于首个获批适应症， 3 款国产 PD-1 采取了与 O药和 K药上市之初相同的策略， 即选择黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤等PD-1 单药响应率高、效果好，但患者人数较少的适应症作为突破口。相比之下，O 药和 K药拥有丰富的临床经验，国内适应症均从非小细胞肺癌入手。
中长期来看，适应症拓展是 PD-1 市场竞争的重要因素。从历史数据来看，上市前 4 年 K药的销售表现均低于 O 药，直到 年 O 药非小细胞肺癌的临床试验失败， K药借此机会率先抢占了非小细胞肺癌一线治疗的广大市场，在销售额上完成反超。 因此，先完成大类癌症适应症的产品就能快速放量，抢占市场份额。
国内药企方面，恒瑞 PD-1 临床进度较快，除了经典型霍奇金淋巴瘤三线治疗方案 获批外，另有肝细胞癌、食管癌、非小细胞肺癌处在 NDA 阶段。
自 年纳武单抗启动临床I 期至今天，PD-1 已经获批成为 14 个癌症种类的治疗 方案，针对 PD-1 的临床试验数量也从 年的 1 例，迅速发展至 年的 2250 例。在这 2250 项临床试验中，有 1716 项正在验证 PD-1 单抗与其他癌症治疗手段 联合使用的可能性，其中数量最多为肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴癌和头颈癌。 尽管目前仅有纳武单抗联合伊匹单抗（针对另一个免疫检查点 CTLA-4）以及帕博 利珠单抗联合化疗两种治疗方案通过了 FDA 批准，但治疗效果的显著性提升，引 发了人们对全新联用方案的无尽遐想。目前国内上市的五款药物中，OK 药均重复 了已在 FDA 获批的联用方案，K药与多种化疗方案联合，O 药与伊匹单抗联合；本 土药企方面，恒瑞的卡瑞利珠在药物联用临床试验进度上领先，并且充分发挥了抗 癌药物产品线丰富的特点，开展了卡瑞利珠与靶向药阿帕替尼、广谱抗癌药紫杉醇 以及多个化疗药物的联合治疗方案；
从治疗效果来看，卡瑞利珠单抗和信迪利单抗获批霍奇金淋巴瘤三线治疗，对比 O 药和 K药海外 CM-205 研究和 Keynote-087 研究，国产 PD-1 单抗在客观缓解率等有 效性指标上占优，但由于不是头对头试验，在患者选择和临床试验终点的选择上有 所差异，因此无法直接比较，但整体来看治疗效果依然十分优秀。
PD-1 单抗等免疫检查点抑制剂通过激活人体自身免疫系统来杀死癌细胞，能够治疗 多种癌症。按照海外获批的非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等适应 症测算，国内 PD-1 药物潜在市场空间超过 500 亿元。
按照目前国内已经获批以及临床进度较快的适应症来测算 PD-1 市场规模。国产 PD-1 定价按照 12 万/年，预计总体市场规模约为 530 亿元/年。国产 PD-1 产品获批 的霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤两个适应症对应的市场空间较小。后续适应症中，肺癌、 胃癌、食管癌和肝癌的发病率较高，单适应症预计能够达到百亿级的市场空间。
1.4. PD-1 单抗国内研发管线
国内在 PD-1 靶点布局企业较多，目前百济神州处在上市前审评，复宏汉霖、正大 天晴进展较快。海外已经上市的 Durvalumab 和 Cemiplimab 也在国内开展 III 期临床 试验。
2. HER2——乳腺癌相关靶点
2.1. HER2 与转移性乳腺癌高度相关
人类表皮生长因子受体-2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）属于 HER 家族（包括 EGFR/HER1、HER2、HER3 和 HER4），是一种重要的原癌基因， 通常只在健康成年人极少数组织内低水平表达。HER2 编码的跨膜酪氨酸激酶受体 蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区和胞内蛋白酪氨酸激酶活性区三部分组成。 胞外区形成二聚体，介导细胞内酪氨酸激酶活性区磷酸化，继而激活下游信号通路 的传导，促进细胞增殖和血管生成。
研究表明 30%以上的人类肿瘤中存在 HER2 基因的扩增或过度表达，包括乳腺癌 （15%-25%）、胃癌（10-20%）、 肺癌、肾癌和卵巢癌等，其影响大多与肿瘤的发展 和侵袭有关，会提高癌细胞转移的危险性。
2.2. HER2 单抗全球市场表现
目前全球市场上针对 HER2 靶点的原研单抗药物主要是罗氏的曲妥珠、帕妥珠和 T-DM1。
曲妥珠单抗是第一代 HER2 抗体，其设计思路为阻断 HER2-HER2 形成的同源二聚 体，从而阻断信号通路。由于优秀的治疗效果，NCCN 指南将曲妥珠收录为 HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案。
帕妥珠单抗在作用机理上与曲妥珠类似，但选取了不同的抗原结合位点，主要针对 HER2 异源二聚体的生成。根据 BCIRG006 研究和 HERA 研究的 10 年随访结果， 约有30%淋巴结阳性乳腺癌患者和约33%的激素受体阴性乳腺癌患者在接受曲妥珠 治疗 10 年内由于 HER2-HER3 信号通路的激活而再次复发乳腺癌。帕妥珠的作用机 理与曲妥珠互补，两款药物的联用方案能够更加全面的阻断 HER2 信号通路，显著 降低复发风险。
T-DM1（Kadcyla）是第二代抗体偶联药物，利用化学合成的连接段（linker）将曲 妥珠（Trastuzumab）与微管抑制剂 DM1 偶联，兼顾单抗药物的特异性和化学小分 子药物的强细胞毒性。在临床上主要用于接受过曲妥珠治疗方案的转移性乳腺癌患 者。
2.3. 曲妥珠单抗在乳腺癌和胃癌中治疗效果优异
在 H0648g 研究和 M77001 研究中，曲妥珠联用化疗药物一线治疗 HER2 阳性转移 性乳腺癌，分别延长总生存期 9 个月（+45%）和 8.5 个月（+37%）， 并且从长期随 访结果来看安全性十分良好。对比小分子靶向药拉帕替尼，曲妥珠在延长无进展生 存时间和降低疾病进展风险方面也有着较为明显的优势。
在全球范围内，胃癌是发病率第四、死亡率第二的癌症种类，由于胃癌早期一般没 有明显症状，因此大部分患者一经发现已经进入晚期。传统的化疗治疗方案在晚期 胃癌患者中响应率仅有 20-40%，并且中位总生存期（median Overall Survival，mOS） 小于 12 个月。
ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）研究显示，曲妥珠联用化疗能够将中位数生 存期提高 2.7 个月（+24%），有效率 50.9%显著优于对照组。拉帕替尼单药治疗方 案对于胃癌患者仅有 9%有效率，而在 LOGiC 研究中，拉帕替尼联用化疗方案提升 中位生存期 1.7 个月（+16%），也低于曲妥珠。
2.4. HER2 单抗海内外空间巨大
全球市场方面， 年罗氏三大 HER2 单抗实现全球销售额 111 亿美元，与 年表现基本持平，其中赫赛汀在 年达到 75 亿美元销售峰值后，首次出现下滑， 主要是欧洲市场受到仿制药的冲击，销售额下降 16%；帕妥珠和 T-DM1 依靠优秀 的治疗效果，市场占有率不断提升，一定程度上弥补了由于赫赛汀专利过期所损失 的市场份额。
国内方面，近年来曲妥珠保持快速增长， 年作为 36 种谈判药品进入医保目录 乙类范围，药品价格降幅达 63%，由 2 万元/支下降至 7600 元/支，大幅度提高了患 者支付力， 年实现迅速放量，销售额达到 34 亿元。
曲妥珠国内市场空间广阔 关键假设：
曲妥珠单抗目前国内获批适应症主要为 HER2 阳性乳腺癌和晚期转移性胃癌；
根据《 年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告， 年中国新发乳腺癌 30.4 万例，其中 HER2 阳性占比约 25%；
根据《 年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告， 年中国新发胃癌 40.3 万例，其中 HER2 阳性占比约 15%，晚期占比 70%左右。
经计算，曲妥珠目前在国内市场的渗透率在 20%左右，未来渗透率的增长空间广阔。
2.5. HER2 单抗国内研发管线
目前国内进展较快的有复宏汉霖（复星医药）和三生国健，均处在新药审评阶段； 安科生物、海正药业、嘉和生物、华兰基因等公司目前处在 III 期临床试验。
3. VEGF——血管生长相关靶点
3.1. VEGF抗体能够抑制血管生成
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种高度特异性的 促血管内皮细胞生长因子，通过与 RTKs，VEGFR1-R3 以及 NRP 家族蛋白结合激 活下游信号通路，从而促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、 增殖和血管形成等作用。
研究发现，VEGF 在癌症中的功能不仅限于血管生成，其介导的信号传导发生在肿 瘤细胞中，对肿瘤干细胞形成有着至关重要的作用。
3.2. VEGF单抗全球市场表现
全球市场上有 3 款 VEGF 单抗和 1 款融合蛋白药物，国内有自主研发的康柏西普。
贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）由罗氏子公司基因泰克开发，是重组的人源 化单克隆抗体， 年经 FDA 批准在美国上市，用于转移性结直肠癌的一线治疗 方案， 年又获批非小细胞肺癌。此外，贝伐珠还可以用于治疗恶性胶质瘤、转 移性肾细胞癌、转移性宫颈癌、卵巢癌等适应症。
雷珠单抗（Ranibizuman）由基因泰克和诺华联合开发，是一种抗 VEGF 人源化单抗 Fab（fragment of antigen binding）片段，与贝伐珠作用机理一致，只是去掉了 Fc （fragment crystallizable）段。从结构上看，雷株单抗具有更小的体积从而获得更加 好的组织穿透性（对眼部疾病有意义），同时排除了 Fc 段所带来的 ADCC 以及 CDC 效应，以提高安全性。雷株单抗 年在美国上市， 年进入中国市场。
阿柏西普（Aflibercept）由再生元和拜耳联合研发，是一种抗 VEGF 融合蛋白，由 VEGF-1 的 D2 区、VEGF-2 的 D3 区以及 Fc 段融合而成，对 VEGF-A、VEGF-B和 PlGF等因子有较好的亲和力。阿柏西普在美国上市，目前获批wAMD、DME、 RVO、CNV等多个眼科疾病适应症。
康柏西普（Conbercept）由康弘药业研发，也是一种抗 VEGF 融合蛋白，可以阻断 VEGF-A 全部亚型以及 PIGF 等因子。 年在我国上市，目前获批适应症为 wAMD、pmCNV 和 DME。
3.3. VEGF单抗相关适应症
VEGF 相关的适应症可以分为癌症和眼底血管增生两类，其中贝伐珠单抗针对癌症， 主要包括转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；雷珠、阿柏西普和国产的康柏西普等用 于眼科疾病的治疗。
全球来看，结直肠癌的发病率和死亡率都较高，并且统计数据显示，结直肠癌的发 生与经济发展呈正相关，患者广泛分布在欧美等发达地区。目前临床上对于晚期转 移结直肠癌患者一般采取化疗或靶向药物治疗。
AVF2107 研究显示，对于晚期转移性结直肠癌患者，贝伐珠联合标准化疗能够显著 提升总生存期 4.7 个月（+30%） ，无进展生存期 4.4 个月（+71%），药物响应率 45% 较化疗提高 10pct。
对于 KRAS 野生型结直肠癌患者，贝伐珠的治疗效果不弱于另一款一线治疗药物抗 EGFR 的西妥昔单抗。但 EGFR 单抗仅在 RAS 野生型并且原发肿瘤位臵在左半肠的 患者中有较好的治疗效果（右半肠患者使用西妥昔的中位生存期仅为贝伐珠的一 半，13.6 个月对 32.6 个月），而贝伐珠不存在这些限制，适用患者群体基数更大。
肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌(NSCLC)占 85% 以上。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮 癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的 NSCLC 主要依靠手术治疗，但多 数 NSCLC 患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主。随着分子生物学和肿瘤 免疫学的发展，NSCLC 的治疗也朝向更加精准的治疗方式。
在 ECOG 4599 研究中，对于晚期非鳞非小细胞肺癌患者，贝伐珠联合标准化疗能 够将中位生存期从 10.3 个月提高至 12.3 个月（+19%），中位无进展生存期从 4.5 个 月提高至 6.2 个月（+38%）。但对比 Keynote-024 研究，在 PD-L1 表达大于 50%的 非小细胞肺癌患者中， K药能够将中位生存期从14.2 个月提升至 30.0 个月 （+111%）， 是目前全部一线治疗方案中效果最为显著的。
基于这些研究，NCCN 推荐贝伐珠单抗联合标准化疗作为 ALK重排或 EGFR 敏感 突变阴性或未知（可能无法受益 EGFR 靶向药物）且 PD-L1 表达小于 50%（可能无 法受益 PD-1 靶向药物）的非鳞非小细胞肺癌患者的一个治疗选项。
眼科疾病方面，雷株和阿柏西普均获批新生血管湿性年龄相关性黄斑病变 （wAMD），视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO），糖尿病黄斑水肿（DME），糖 尿病视网膜病变（DR）等适应症，除此之外雷株还多一个近视性脉络膜新生血管疾 病（mCNV），贝伐珠未获得 FDA 批准治疗任何眼科疾病，但在临床上存在超适应 症使用（off-label）现象。
对于 DME 适应症，三款药物进行的 Study ProtocolT 研究，在基础视力较好的亚组 中，三种药物效果不存在临床上的显著性差异；在基础视力较差的亚组中，阿柏西 普的治疗效果优于贝伐珠和雷株。
针对 wAMD 适应症，阿柏西普和雷株分别在美国（VIEW1）和全球多中心（VIEW2） 进行过两次头对头试验，结果表明阿柏西普和雷株单抗治疗效果接近，阿柏西普相 比雷株注射频次更低，患者依从性高。
关键假设：
贝伐珠单抗目前国内获批适应症主要为转移性结直肠癌和非小细胞肺癌；
根据《 年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告， 年中国新发结直肠癌癌 38.8 万例，其中晚期转移性结直肠癌患者占比约 50%；
根据《 年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告， 年中国新发肺癌 78.7 万例，其中非小细胞肺癌占比约 85%，非小细胞中非鳞肺癌占比 60%，发现时 晚期概率为 60%；
3.4. VEGF单抗国内销售情况
年贝伐珠单抗在国内上市，获批用于转移性结直肠癌治疗。 年获批用于 晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗。 年底谈判进入医保，降价 60%至 1998 元/支，次年迅速放量，达到 20 亿销售额。
3.5. VEGF单抗国内研发管线
国内 VEGF 单抗竞争格局较为激烈，齐鲁和信达已经报产，多家企业处在临床 III 期，治疗领域大多集中在非小细胞肺癌。眼科疾病方面，齐鲁制药进度较快，康弘 药业进一步拓展产品适应症，其他布局企业尚处在临床早期。
4. CD20——淋巴瘤相关靶点
4.1. CD20 在淋巴细胞表面特异性表达
CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，在 B细胞淋巴瘤、白血病 等肿瘤细胞和涉及免疫疾病和炎症疾病的 B细胞上表达，但在前 B细胞、正常浆细 胞或造血干细胞上不表达，这使其具有良好的肿瘤特异性。抗原抗体结合后，CD20 不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20 不以游离抗原的形式 在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。
CD20 单抗与 B细胞表面抗原结合后，启动介导 B细胞溶解的免疫反应。可能的机 制包括：抗体依赖细胞的细胞毒性作用（ADCC），抗体 Fab 段结合肿瘤细胞抗原， Fc 段与效应细胞/杀伤细胞表面的 FcR 结合，介导其杀伤靶细胞；补体依赖的细胞 毒作用（CDC）， 补体系统在肿瘤细胞表面形成复合体，介导靶细胞溶解；细胞凋 亡（Apoptosis） ，由抗原直接结合导致；抗体依赖的吞噬作用（ADP）， 抗体 Fc 段 结合吞噬细胞，介导其吞噬靶细胞。
4.2. 国内外 CD20靶点相关抗体
以 CD20 为靶点的抗体药物可以分为三代：第一代利妥昔等鼠源或者嵌合单抗，第 二代的奥法木是人源化单抗，以及第三代的阿妥珠单抗（Fc 片段经过糖基化修饰）， 治疗领域也不仅仅局限于非霍奇淋巴瘤，还包括多发性硬化症，免疫性血小板减少 症等。
利妥昔（Rituximab）由罗氏研发，是一种人鼠嵌合抗体，由鼠源 CD20 抗体可变区 Fab 和人源 IgG1 抗体恒定区 Fc 片段构成，1997 年在美国上市，是目前全球市场上 最畅销的 CD20 靶向药物。2000 年进入中国市场，获批适应症为复发或耐药的 B细 胞非霍奇金淋巴瘤、CD20 阳性 III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20 阳性弥漫大 B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
汉利康由复宏汉霖研发，是我国首款利妥昔生物类似药， 年 2 月上市，获批适 应症与利妥昔原研药相同。
4.3. 国内 CD20抗体研发管线
国内 CD20 抗体药物布局较多，其中复宏汉霖的汉利康已经上市，信达生物等待上市审评，海正药业、华兰 基因等多家企业处在 III 期临床阶段，未来竞争格局较为激烈。
5. TNF-α——自身免疫疾病相关靶点
5.1. TNF-α 相关适应症
TNF-α（Tumor Necrosis Factor，肿瘤坏死因子）是一种重要的细胞因子，主要由免 疫 T 细胞分泌，通过与目标细胞表面的受体结合，激活下游信号通路，从而参与炎 症反应和免疫活动。TNF-α 过度表达会引起自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、 强制性脊柱炎和银屑病等。
类风湿性关节炎（RA，Rheumatoid arthritis）是一种在全球广泛分布的慢性多关节 炎症反应疾病，主要特征为进行性骨侵蚀，若得不到有效治疗会导致患者关节破坏 并造成残疾。我国 RA 发病率为 0.31%-0.36%，RA 患者约有 500 万人，每年新增 15-20 万人。据统计，在中国 RA 的 2 年和 3 年致残率分别高达 50%和 70%，因此 对有效治疗药物存在着迫切的医疗需求。
强直性脊柱炎（AS）在我国的发病率为 0.4%,患者约有 450 万人，多发于年轻人, 平均诊断年龄为 26 岁。
银屑病是一种免疫相关的慢性炎症性皮肤疾病，易反复发作，病因复杂。根据北京 大学医药管理国际研究中心开展的流行病学调查，我国银屑病发病率为 0.47%，患 者约有 600 万人。
5.2. TNF-α 全球市场情况
目前市场上有多款针对风湿免疫疾病的单抗和融合蛋白药物，包括艾伯维的阿达木 单抗、安进的依那西普和强生的英夫利西单抗。
阿达木单抗（Adalimumab）由英国 CambridgeAntibodyTechnology(CAT)与美国雅培 公司联合研制，后被 AbbVie 收购，是首个抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单抗。 2002 年经 FDA 批准上市，最初用于治疗类风湿性关节炎， 至 年又连续 获批强直、银屑病等多个病症。连续多年蝉联全球最畅销药物。修美乐于 年 在中国上市，目前获批三个适应症，分别为类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。
依那西普（ Etanercept）由惠氏(辉瑞子公司)和安进公司联合研发，于 1998 年和 2000 年分别在美国和欧盟上市，由安进在美国市场销售，由辉瑞在欧洲销售，由武田和 辉瑞在日本市场共同销售。 年经 CFDA 批准进入中国市场。
从全球市场来看，修美乐、恩利和类克连续多年稳居销售额前十，占据风湿免疫领 域 80%以上的市场份额。但随着修美乐在欧盟专利保护期的结束，多个类似药连续 上市， 年底，修美乐在欧洲采取了降价 80%的激进策略以对抗类似药的冲击； 恩利的销售额也在 年达到峰值后连续两年有所下滑。
目前有三款国产 TNF-α 抗体，分别是三生制药的益赛普、上海赛金的强克和海正制 药的安佰诺。其中，益赛普具有先发优势，目前市占率超过 60%，未来预计会继续 领跑。安佰诺由于上市时间较短，依然处在高速增长期。并且，三药均在 年 进入医保目录，未来有进一步放量的潜力。
5.3. 国内 TNF-α 研发管线
我国自身免疫疾病的研发管线主要集中在 TNF-α 单抗，目前已经有五家企业报产， 未来几年阿达木单抗生物类似药将会集中上市。
