不嫌啰嗦的我还是先来科普一波吧~~一、什么是单基因疾病? 单基因疾病是指由一对等位基因控制的疾病或临床病理表现，即按照孟德尔方式传递的疾病，也称孟德尔遗传病。根据致病基因所在染色体的不同可将单基因病分为常染色体遗传病、性染色体遗传病和线粒体遗传病。根据致病基因表现型的不同可将单基因分为显性遗传病和隐性遗传病。常见的单基因疾病有地中海贫血、遗传性耳聋、血友病、苯丙酮尿症、镰状细胞贫血等。相信这些疾病大家都不陌生吧，听着就怕怕的呢，没错，这些都是一些典型的单基因病。单基因病发病率低，种类多，症状或基因代代相传。 而基因是人体的遗传物质，有数据显示，每个人都有可能携带有0-7个可导致疾病的致病基因，可能来自父母，也可能是自身产生的，而且这些缺陷都有遗传给下一代的可能。目前已发现确认的单基因遗传病约有近万种，是造成出生缺陷的主要原因之一。对于单基因遗传病家庭来说，怀孕可能像一场“赌博”，时刻担心着孩子是否会患单基因遗传病即便是两个表型健康的人，也可能生育出患病的孩子，那么预防这种情况的发生呢？
二、单基因病的检测方法1、传统检测方法：羊水穿刺、绒毛膜取样。但是这些操作有一定的创伤，甚至有引起流产的风险。
2、NIPT检测方法：相对突变剂量法(relative mutation ratio, RMD)、相对单体型分析 (relative haplotype dosage, RHDO)、全基因组测序分析等。
接下来有一个重要的人物要闪亮登场了，她就是cffDNA，可以说要是没有cffDNA的发现，也就没有NIPT了，可见她有多重要。1997年，卢教授（NIPT的爸爸）在孕妇外周血中发现了胎儿来源的游离DNA，即cffDNA，cffDNA主要来源于胎盘合体滋养层细胞，以小片段DNA形式存在，通常长度<313 bp，其中80%<193 bp；cffDNA的浓度随孕周的增加而增大，孕4～5周可在孕妇外周血中检出，cffDNA在孕早期占孕妇游离DNA总量的9%，随着孕周的增加，最高可达20%。且cffDNA在母体血浆中的半衰期很短，约16 min。cffDNA在胎儿娩出后2 h内，在母体内快速降解，48 h后即检测不到，故对cffDNA的检测不受既往妊娠的影响。通过分析cffDNA来判断胎儿是否携带了致病基因，开启了利用孕妇外周血进行无创产前检测的时代。
了解了cffDNA，再来着重了解一下NIPT检测单基因遗传病道路上几个重要的方法。 1、相对突变剂量法(relative mutation ratio, RMD)，RMD能够判断母体血浆DNA中的突变等位基因及野生型等位基因是否平衡存在，从而判断胎儿是否患病或携带致病基因。
2、相对单体型分析(relative haplotype dosage, RHDO)：RHDO为目前较受关注的分析cffDNA的方法，即通过先证者及其父母的SNP深度测序，推断出孕妇血浆中胎儿的单倍型。RHDO基本原理是，利用SNP位点构建先证者父母的单倍型，并确定父母的风险单倍型，再通过对cffDNA测序数据的分析构建胎儿单倍型，分析胎儿是否携带致病风险基因（单倍型）。相较于RMD，RHDO不再依赖于特异突变的检测，敏感度较高。
3、全基因组测序：对母体外周血进行高覆盖深度的全基因组测序,在无先证者和胎儿父亲的遗传信息前提下，对单基因遗传病采用NIPT的方法进行多种遗传病的筛查，既可以筛查遗传性的基因突变，又可以筛查新发的基因突变，是无创性单基因遗传病应用的最终目标。Dennis等通过对母体血浆cffDNA进行全基因组测序，结合一系列生物信息学筛选，提高了胎儿新发突变检测的阳性预测值，达到74%，高于之前已报道研究结果的169倍，该研究显示，胎儿母系单基因遗传病可以通过全基因组分析确定，而无需母体单倍体信息，从而极大的提高了分析的分辨率。该研究表明，基于NGS的第二代NIPT突破了原有的需要家族史或先证者遗传信息的限制，且不需要胎儿父亲的基因，能够直接通过孕妇血浆DNA检测胎儿是否患单基因遗传病，将来有望作为一种筛查手段用于检测普通孕妇群体中的胎儿单基因遗传病。
最后我想说的是，介绍了这么多，技术啥的都是浮云，只是真心的希望能够减少出生缺陷的发生，希望每一个来到这个世界的孩子都是健康的，都能像下图一样聪明又可爱！
