程颖教授解读小细胞肺癌免疫治疗现状及展望。
在第二十二届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会期间，来自吉林省肿瘤医院的程颖教授为大家解读了小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗的最新研究进展。
程颖教授大会发言
免疫治疗开启SCLC治疗的新纪元
近年来，免疫治疗在肺癌领域中大放光彩，也开启了SCLC治疗的新纪元。免疫靶向药物正改变着SCLC临床实践，在SCLC中实现从后线治疗到一线治疗的跨越！
▍纳武利尤单抗
CheckMate 032 研究评估了复发性SCLC患者三线或以上纳武利尤单抗单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示纳武利尤单抗单药用于复发性局限期或广泛期SCLC可以取得11.9%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（mDOR）为17.9个月。纳武利尤单抗率先实现SCLC三线治疗突破，从而让免疫治疗明确了SCLC三线及以上治疗标准选择。
FDA也基于Checkmate 032 研究亚组分析结果，于8月16日批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，这也使得纳武利尤单抗成为来SCLC获批的首个新药。
▍帕博利珠单抗
KEYNOTE-158研究是一项II期篮子研究，旨在评价帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，纳入了11个癌种的患者，包括SCLC。研究结果显示，帕博利珠单抗治疗晚期SCLC的总体ORR为18.7%；根据PD-L1表达情况的不同，患者疗效也存在差异，PD-L1表达阳性患者ORR为35.7%。此外， PD-L1表达阳性患者中帕博利珠单抗单药治疗也观察到PFS和OS的改善，帕博利珠单抗免疫治疗成为SCLC三线治疗的主力军。
美国癌症研究协会（AACR）公布了KEYNOTE-028和KEYNOTE-158这两项研究的汇总分析，结果显示帕博利珠单抗对先前至少接受≥二线治疗的广泛期SCLC（ES-SCLC）患者显示出良好的抗肿瘤活性，83例≥三线治疗患者的OS达到7.7个月，大部分患者的DOR≥18个月，表现出应答的持续性，进一步支持将帕博利珠单抗单药治疗用于ES-SCLC三线治疗或后续治疗。
基于以上研究结果，于6月17日，帕博利珠单抗获批于已经接受过铂类为基础的化疗和至少一种其他前期疗法后疾病继续进展的晚期SCLC，为三线治疗再添主力军。
▍Atezolizumab
IMpower133研究评估了Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。该研究达到了主要终点，Atezolizumab组的中位OS为12.3个月，比单纯化疗组的10.3个月显著延长了2个月；Atezolizumab组PFS也显著延长，两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月。
IMpower133研究是30年来ES-SCLC一线治疗中首次取得了OS获益的III期研究。基于此.V1 NCCN SCLC指南将Atezolizumab联合卡铂/依托泊苷列入一线治疗推荐；3月19日，FDA正式批准Atezolizumab联合卡铂/依托泊苷一线治疗ES-SCLC的适应证；CSCO肺癌指南将Atezolizumab 化疗作为ES-SCLC一线治疗的III级推荐。
▍Durvalumab
CASPIAN研究是一项PD-L1单抗Durvalumab EP方案（依托泊苷 顺/卡铂类）联合用药相比单纯化疗一线治疗ES-SCLC的III期随机研究。
结果显示，在主要研究终点OS上，相比于单纯化疗组，PD-L1单抗 化疗组一线治疗ES-SCLC中位OS延长2.7个月，分别为13个月及10.3个月（HR=0.73，P=0.0047）；两组1年OS率分别为53.7% vs 39.8%；18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%。
PD-L1单抗 化疗组 vs 单纯化疗组中位PFS为5.1 vs 5.4个月（HR=0.73，无统计学意义）；1年PFS率为17.5% vs 4.7%；ORR为67.9% vs 57.6%；mDOR为5.1 vs 5.1个月（图1）。
图1 CASPIAN研究结果
CASPIAN研究取得了和IMpower133一致的结果，为ES-SCLC一线治疗提供了又一新选择。7月22日FDA授予Durvalumab小细胞肺癌孤儿药的地位。
SCLC免疫治疗：实践中探索
一线诱导治疗 也开始进入免疫治疗时代，国内外正在进行多个II-III期临床试验，涉及的药物主要有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、Atezolizumab、Durvalumab等（表1）。
表1 SCLC一线诱导免疫治疗正在进行的研究
局限期SCLC免疫治疗 也正在探索中，目前主要以II期研究为主（图2）。
图2 局限期SCLC免疫治疗相关研究
目前与SCLC免疫治疗相关的标志物也在探索中。PD-L1表达与SCLC免疫治疗疗效的相关性仍未明确，不同的临床研究中采用的抗体、阳性定义各不相同，需要统一标准及前瞻性研究验证。
传统的肿瘤突变负荷（TMB）能否预测免疫治疗的疗效呢？一项回顾性分析研究发现组织高TMB与SCLC接受免疫治疗的疗效相关，前瞻性评价TMB作为SCLC免疫治疗获益和风险的研究正在进行中。
一项SCLC中TMB替代标志物的研究显示DNA错配修复（DDR）途径中单链DNA断裂（SSB）如MMR、双链断裂（DSB）如NHJEJ、HR相关基因改变与SCLC患者高TMB相关，通过DDR相关基因改变预测SCLC高TMB是充满前景的研究方向。也有研究显示T细胞炎症基因表达谱可以预测免疫治疗疗效，同时具有高水平TMB和炎症标志物（GEP或PD-L1）的肿瘤患者是反应可能性最高的人群。
同时在SCLC免疫联合治疗的探索中，有多种联合治疗方式（免疫 化疗，免疫 放疗，免疫 免疫，免疫 靶向）的初期基础试验及临床研究正在进行中,其中在免疫 靶向的研究中，免疫治疗联合抗血管治疗及免疫联合DDR抑制剂在动物模型中取得一定的疗效，期待初期的临床试验结果。
最后，程颖教授在大会中做了总结：
免疫治疗在SCLC燃起了希望之火，实现了SCLC一线和三线治疗的突破，正在改变SCLC治疗的整体布局；
SCLC中免疫治疗的标志物仍悬而未决，PD-L1、TMB及其他标志物还需进一步探索；
合理的治疗时机，最佳的治疗策略以及新免疫治疗靶点的探索将使SCLC的免疫治疗更加完善和高效。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界CSCO报道组（青青子衿）
