第一代嵌合抗原受体 (CAR) T细胞癌症治疗包括Kymriah和Yescarta，两者都是针对CD19的个性化细胞治疗。CD19是B细胞上的一种生物标记物，与某些恶性血液肿瘤有关。尽管这些产品大大改善了白血病和淋巴瘤患者的预后，但大约有20%至30%的患者会在几年后复发。
现在，美国希望之城国家医疗中心的科学家们正在开发新一代CAR T细胞，对抗另一种B细胞特异性标记物——B细胞活化因子受体（B cell-activating factorreceptor, BAFF-R），该标记物对人类淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病细胞具有细胞毒性。他们相信这种疗法可用于治疗接受CD19靶向细胞疗法后复发的患者。
昨日，他们在Science Translational Medicine杂志上报道了BAFF-R-CAR T细胞疗法能根除小鼠模型中的CD19耐药性白血病和淋巴瘤。该疗法将在明年用于CD19-CAR T细胞免疫治疗后复发患者的临床试验，并有望成为一线治疗方案[1]。
图片来源：Science Translational Medicine
“BAFF-R之所以被选为靶点，是因为它几乎在淋巴瘤和白血病的所有亚型中都有广泛的表达，对肿瘤细胞的生存至关重要。这一点非常重要，因为我们遇到的CAR-T细胞治疗失败的问题是CD19并非肿瘤细胞生存所必需。这意味着肿瘤细胞可以简单地减少或完全消除该蛋白的表达，从而躲避治疗。”领导该研究的 Larry Kwak 博士说道。
在这项研究中，Larry Kwak 的研究小组测试了BAFF-R靶向细胞治疗对CD19耐药性人类肿瘤（包括多种淋巴瘤和白血病）小鼠模型的效果。他们发现用BAFF-R-CAR T细胞治疗后，小鼠肿瘤明显消退，生存期延长。特别是在Burkitt淋巴瘤小鼠模型中，接受新疗法治疗的小鼠肿瘤完全消退，且100%长期存活。
图片来源：Science Translational Medicine
考虑到虽然靶向CD19的CAR T细胞在淋巴瘤和白血病中的最初疗效很好，但有些患者会通过不同的方式复发（一种模式是CD19阴性复发，CD19表面表达缺失，可能是由随后的突变和选择性剪接亚型引起的。另一个是CD19阳性复发，CD19表面表达保留，可能是由于CAR-T细胞迅速消失或功能下降引起的），科学家们对比了 CD19-CAR-T细胞与BAFF-R-CAR T细胞治疗患有CD19阳性和阴性混合肿瘤小鼠的效果。结果显示，BAFF-R-CAR T细胞对这两种肿瘤都有活性，而前者却只对CD19阳性肿瘤有效。
图片来源：Science Translational Medicine
类似的结果也出现在接受安进公司Blincyto（一种治疗急性淋巴细胞白血病的药物，也以CD19为靶点）治疗后复发的患者身上。科学家们对比了FDA批准的CAR T细胞与BAFF-R-CAR T细胞对患者肿瘤样本的作用效果，发现后者对Blincyto耐药肿瘤的作用更为持久。
视频来源：希望之城
