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Title：The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3
Author：Zheng Kuang, Yuhao Wang, Yun Li, Cunqi Ye, Kelly A. Ruhn, Cassie L. Behrendt, Eric N. Olson, Lora V. Hooper*
DOI:10.1126/science.aaw3134
背景介绍
（图片来源：网站The People"s Pharmacy）
肠道菌群是人体内相当庞大的一个群体，据报道，人体肠道内菌的总量达到了10^14，总重量也是达到了1-2kg之多。如此种类繁多数目庞大的菌群，对于我们的机体代谢及我们的身体健康有一种紧密的调控关系。而且，代谢相关基因往往呈现出非常强的昼夜节律性变化，具体的肠道菌群跟宿主代谢的精密调控之间的关系还尚未完全明了。本文通过一个新的角度——组蛋白乙酰化修饰，阐明了肠道菌群影响宿主节律性代谢的新的机制。
文章内容
文中首先利用了无肠道菌群的GermFree小鼠，比较了它们和正常小鼠之间在组蛋白修饰（通过ChIP-Seq）和基因表达（通过RNA-Seq）层面的差异。首先，一个非常有意思的现象是，在正常小鼠肠上皮细胞中，关于一些脂质代谢及营养摄取相关基因的组蛋白乙酰化修饰，竟然存在着昼夜节律性（图1上）。更有趣的是，这种节律性在GF小鼠中竟然消失了，而且GF鼠中肠上皮细胞表现为一种持续性高水平的组蛋白乙酰化（图1下）。这就说明，肠道菌群可以调节肠道上皮细胞中一些代谢基因发生节律性的组蛋白乙酰化修饰。
图1 肠上皮细胞中组蛋白乙酰化强度波动（CV：正常小鼠；GF：GermFree小鼠）
那么这种乙酰化修饰的节律性变化到底是怎样发生的呢？作者注意到了同样在肠上皮中发生节律性变化表达的HDAC3分子上。HDAC3和同家族的众多HDAC一样，具有将组蛋白上的乙酰化抹除的功能，进而使基因表达受到抑制。作者就猜想是不是HDAC3表达的节律性控制了代谢基因表达的节律性呢？GF鼠中确实基因表达持续性保持着低水平状态，可以解释其乙酰化持续性高表达的表型，但是正常小鼠中HDAC3表达却没有节律性（图2）。因此，节律性并不是HDAC3表达介导的。于是作者又探究了其活性的节律性，发现确是由于REV-ERBα，NCoR1对HDAC3的招募导致其活性具有一定的节律性（图3）。
图2 不同时间段小鼠肠上皮HDAC3表达情况
图3HDAC3在节律性基因启动子区的招募情况（左：代表性代谢基因的乙酰化波动；右：代谢基因启动子区HDAC3招募情况）
因为菌群缺失（GF鼠）引起的表型跟肠上皮特异性敲除HDAC3（HDAC3ΔIEC鼠）引起的表型非常相似，包括乙酰化状态、基因表达调控，以及代谢节律性破坏等情况，所以作者把研究的重点放在了HDAC3敲除小鼠上。
肠上皮敲除HDAC3后，体内一系列重要代谢指标均发生了显着性变化。其血清内代谢物水平，如芳香族氨基酸、肌醇、核糖素等水平均出现不同程度的下降，证明了机体对它们吸收的增加（图4左）。而对于脂质的吸收，却明显下降了（图4右）。
图4HDAC3敲除后机体内代谢物水平变化（左：血清中代谢物含量；右：肠上皮中总的脂质含量）
作者又构建了高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现肠上皮HDAC3的缺失会让小鼠无论怎么吃也胖不起来，各项生理指标都接近正常小鼠（图5）。另一方面，由于作息不规律导致肥胖的加重，在HDAC3缺失小鼠中也恢复了正常水平，均显示了肠道里HDAC3在调节机体脂质代谢中所扮演的的重要角色。
图5高脂饮食诱导的肥胖模型（Chow：正常饮食；HFD：高脂饮食）机制实验表明，HDAC3是通过调控一种非常重要的脂质转运蛋白——CD36的节律性表达，来调控肠道对于脂质的吸收，并进而控制机体肥胖与否的。
创新点
本篇文章的创新之处在于，发现了肠道中代谢基因的乙酰化会发生节律性变化，而且阐明了调控节律性变化的主要分子——HDAC3调节整个机体代谢的机制，这为治疗代谢类疾病如肥胖、糖尿病等提供了新的理论依据，也为研发新靶向药物提供参考。
（审校 王迪）
