从20世纪90年代以来,肺癌靶向治疗的研究工作不断深入。目前,全球有近80种“靶向治疗”制剂已经或正在进行临床试验,其中与肺癌相关的有近50种。以肿瘤血管生成和表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物占总数的60%。以EGFR为靶点的靶向治疗吉非替尼(gefitinib)吉非替尼是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Konishi等报告,122例晚期CLC病人接受吉非替尼单药治疗的客观缓解率为24.6%,中位生存期为14.4个月。在影响缓解率和预后的因素中,性别、病理分型及吸烟史的重要性已得到肯定,女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)、无吸烟史的亚裔病人预后较好。目前,在影响吉非替尼疗效的因素中,研究最多的是EGFR和HER-2、HER-3的表达水平及相关基因的突变。Cauzzo等对102例接受吉非替尼治疗的CLC 病人的研究发现,有基因突变及相关蛋白过度表达的病人与阴性病人相比,缓解率为36%对3%,疾病控制率为67%对26%,中位生存期为18.7个月对7个月。吉非替尼联合化疗能否进一步提高化疗的疗效?Giaccone和Hert分别进行的两项大样本Ⅲ期随机、双盲、对照研究的结果提示,虽然吉非替尼联合化疗并不增加严重的毒性反应,但也不能为病人带来更多的获益,所以目前不推荐吉非替尼联合化疗用于一线治疗。研究提示,吉非替尼对CLC脑转移有一定治疗价值。吉非替尼治疗最常见的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻,最严重的是间质性肺病(ILD),其发生率为3%－5%,ILD很危险,一旦发生应立即停药并给予相应的治疗。erlotinibErlotinib是一种有效的、可逆的、选择性HER-1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项大样本Ⅲ期临床试验(BR.21)结果显示,731例晚期CLC病人随机分入erlotinib单药治疗组和安慰剂组,入选病人都是既往化疗失败者。结果显示,erlotinib组的各项指标与安慰剂组均有显著性差异(P值均<0.001)。这项令人兴奋的Ⅲ期试验结果表明了erlotinib单药口服治疗难治性晚期CLC的价值。但两项Ⅲ期研究(TALENT和TRIBUTE)结果提示,在缓解率和生存期等方面,联合erlotinib的化疗方案未显示出优越性,目前联合方案不作为推荐方案用于一线治疗。不吸烟、女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)病人对erlotinib治疗更敏感,治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关。最常见不良反应为皮疹(75%)和腹泻(56%),最严重的是ILD,erlotinib单药研究中ILD的发生率是0.8%。西妥昔单抗(cetuximab,C-225)西妥昔单抗是一种EGFR 的单克隆抗体,目前的研究提示西妥昔单抗联合化疗和放疗可能有价值,但需大样本临床研究进一步证实。Rosell等评价了长春瑞滨/顺铂±西妥昔单抗治疗EGFR 表达的初治CLC的疗效。该试验共纳入86例患者,92%为Ⅳ期。结果显示,加用西妥昔单抗组总缓解率高于对照组(31.7%对20%),但无统计学差异,两组疾病进展时间(4.7个月对4.2个月)和中位生存期(8.3个月对7.0个月)无差异。加用组虚弱和乏力多见,感染及痤疮样皮疹的发生率更高,而胃肠道毒性或白细胞减少无显著差异。上述结果不支持进一步开展标准化疗±西妥昔单抗的Ⅲ期研究。
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