近日，戴茹萍教授团队接连在《Journal of Neuroinflammation》和《 FASEB Journal 》杂志发表了重要研究成果。课题组近年来围绕proBDNF的免疫调控功能取得了一系列研究成果，发表了JCR1区论文8篇，JCR2区论文4篇。与上海某生物技术有限公司合作，开发了人源化proBDNF单克隆抗体，获得了美国、日本和中国专利。 戴茹萍教授团队题为《ProBDNF Promotes Sepsis-associated Encephalopathy in Mice by Dampening the Immune Activity of Meningeal CD4+ T cells》的一文发表在神经免疫学领域的专业杂志《Journal of Neuroinflammation》（IF=5.7，中科院1区）上。脓毒症相关性脑病（Sepsis associated encephalopathy，SAE）是指缺乏中枢神经系统直接感染证据，由全身炎症反应引起的弥漫性脑功能障碍。根据文献报道，SAE 发病率在 8～70%之间，目前尚缺乏有效的临床干预手段。
本研究采用动物模型和行为学、组织学、流式细胞术、立体定位、细胞培养等研究手段，以脑膜作为切入点，探讨proBDNF在SAE作用及机制。研究发现在LPS诱导的SAE小鼠，脑膜和外周血CD4+T细胞下降，抗炎因子如IL-4,IL-13等降低和促炎因子IL-1β和IL-6上升。使用FTY720处理后，由于脑膜中淋巴细胞减少，可减轻LPS诱导的认知功能障碍。研究进一步发现SAE小鼠脑膜和外周血中各种免疫细胞亚群proBDNF上调。腹腔注射proBDNF单克隆抗体可以逆转LPS引起的认知功能损伤、外周和脑膜的CD4+T细胞下调。为了确定proBDNF在T细胞亚群改变中的关键作用，课题组选取了正常小鼠和LPS注射后5天后的脓毒症小鼠的脾脏细胞，发现外源性给予proBDNF蛋白显著降低了脓毒症小鼠脾细胞中CD4+T细胞的百分比，而对正常小鼠的T细胞亚群没有影响。本研究表明脓毒症可上调免疫系统中proBDNF的表达，同时减少脑膜CD4+ T细胞的浸润，破坏脑膜促炎抗炎微环境的平衡，引发认知功能障碍。proBDNF信号和CD4+ T细胞可能是SAE的潜在治疗靶点。罗如意博士和罗聪博士是本篇论文的第一作者，戴茹萍教授为通讯作者。
全文链接：/articles/10.1186/s12974-020-01850-0
最近的课题组另一项研究题为《The regulatory role of ProBDNF in monocyte function: Implications in Stanford type-A aortic dissection disease》的论文发表也在生物学领域的专业杂志《 FASEB Journal 》(IF=5.391, 中科院1区)发表。主动脉夹层（AcuteAortic dissection, AAD）指血液从动脉内膜撕裂处进入中膜从而引起主动脉壁分离、血管假腔形成的急症，是心血管领域的高危疾病之一。AAD来势凶猛，进展迅速，预后险恶，是现代医学面临的重大难题。近年来，免疫炎症机制在AAD发生发展中的作用备受关注，其中单核细胞在血管炎性反应中的“滚雪球”作用是AAD机制研究的前沿。寻求调控单核细胞炎性反应的关键分子，遏制AAD的形成和进展是该领域的重要难题。
课题组研究发现人来源单核细胞激活后proBDNF及其高亲和力受体p75NTR明显上调。外源性proBDNF蛋白可直接激活单核细胞并促进其炎性反应，上调激活指标CD40的表达，促进炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的产生。这些证据提示单核细胞proBDNF可能作为重要的促炎性介质通过其下游p75NTR信号调控人单核细胞的免疫炎性反应。本研究进一步收集了A型AAD患者的外周血免疫细胞，发现AAD患者外周血存在促炎免疫微环境改变，其抗炎CD14+CD163+CX3CR1+M2类单核细胞比例下调，而CD14+CD68+CCR2+M1类单核细胞比例无明显改变，导致M1/M2类单核细胞比值上调，提示单核细胞呈促炎趋势，可能与AAD血管炎症发生发展有着密切关系。观察proBDNF在单核细胞亚型表达发现，proBDNF选择性高表达于夹层患者M2型单核细胞上。同时，获取未治疗的AAD患者的血清刺激体外培养的正常人来源单核细胞，以模拟临床AAD患者的促炎免疫微环境发现，AAD患者血清明显促进正常单核细胞促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达。而采用抗-proBDNF单克隆抗体拮抗培养体系中proBDNF功能可以明显抑制AAD血清诱导的单核细胞炎症反应，降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。这些证据充分提示单核细胞proBDNF表达上调可能通过自分泌/旁分泌途径启动其自身炎性级联反应，进而促进AAD血管炎症发生和发展。同时，这一结果也揭示了抗proBDNF单克隆抗体作为新型药物在防治免疫介导的炎症性疾病中的潜在应用前景。本研究从临床数据角度证实了proBDNF信号是介导单核细胞免疫微环境失衡并促进AAD进程的关键分子，为AAD早期防治提供了新的潜在靶点，具有重要的临床意义。本论文博士生沈玮云为第一作者，戴茹萍教授和罗聪博士为共同通讯作者。 全文连接：https://faseb./doi/full/10.1096/fj.01905RR 研究获得了国家自然科学基金（81771354，81470897和81873770）以及中南大学湘雅二医院卓超攀计划的资助。
戴茹萍教授简介
戴茹萍，主任医师，博士生导师
麻醉科主任
第十三届CSA青年委员会副主任委员
第十三届中华麻醉学分会骨科麻醉学组委员
教育部新世纪优秀人才
湖南省杰出青年基金
湖南省自然科学奖二等奖（第一完成人）
作为执笔人参与撰写CSA《新冠肺炎防控后期有序开展择期手术麻醉预案管理》的专家共识。
免责声明：
本微信公众平台所刊载原创或转载内容不代表米勒之声的观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。
— END —
