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长篇回顾:手性催化剂推动产学变革|诺贝尔化学奖野依良治

时间:2019-03-28 13:22:38

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长篇回顾:手性催化剂推动产学变革|诺贝尔化学奖野依良治

2001年10月10日,瑞典皇家科学院发表了这一年的诺贝尔化学奖获奖者名单。他们是日本人野依良治和另外两位美国人,威廉·诺尔斯和巴里·夏普莱斯。三位科学家的获奖理由是一个一般人没怎么听过的词,那就是“手性催化剂的开发”。

在12月10日斯德哥尔摩的演奏大厅里举行的颁奖仪式上,佩鲁·阿尔贝利教授这样介绍这一年的化学奖:“本年度的诺贝尔化学奖是关于互为对方镜像的两个形态的形式而存在的分子。这样的分子被称为‘手性’,其语源是希腊语中代表‘手’的‘cheir’”。教授在介绍中还特意用日语说了一句“向各位表示衷心的祝贺”,表现了对站在颁奖台中央的野依教授的特别关照。

当时,野依和诺尔斯共同获奖的理由是“手性催化还原反应的研究”,夏普莱斯的获奖理由是“手性催化氧化反应的研究”。也就是说要理解这一年的化学奖的意义,就必须先要简单地理解究竟什么是手性。

分子的“左撇子”和“右撇子”

人的左手和右手是镜像关系,即像互相照镜子一样的关系。比如把右手向前伸直,大拇指窝的地方放一边镜子。镜子里就会出现手指的顺序正好相反的右手的镜像。此时,假定镜子里的右手真实存在,让两只手的手掌对起来,两只手就会完全重合。但让一只手的手掌盖在另一只手的手背上的话,两只手却不能像双手合十那样的重合。即使让大拇指和小拇指重合,这两只手的长度、宽度、形状也完全不同。像这样,我们把物体特别是分子具有的这种和镜像不能完全重合的性质叫做“手性”,把这种有镜像关系的两个分子叫做“手性异构体”。

在自然界各种各样的衡量尺度里,某种物质是否具有手性是经常会被问到的重要属性。比如,这个属性对构成生物体的蛋白质和氨基酸就具有重大的意义。把氨基酸和糖等按照RS表示以单纯的规则来进行分类的方法。这里,右旋的是D型,左旋的是L型。

众所周知,包括我们人类在内,组成世界上所有生物体的蛋白质都是由20种氨基酸排列而成的。但在这20种氨基酸里只有鸟嘌呤不具有手性结构,其他的都是手性分子。这些手性氨基酸具有一个共同点。那就是当偏振光(电场或磁场只按照一定方向振动的光)通过它们时,根据氨基酸结构的不同,偏振光平面会产生或左或右的旋转(称为光学活性)。不管偏振光平面是向右旋转还是向左旋转,构成氨基酸分子的原子数、种类、化学式都是相同的。也就是说在理论上它们的化学性质应该也是相同的。

但实际上,手性分子和其他的手性分子结合的时候,反应的方式会有非常大的差别。因为所谓的分子之间的化学键其实是由分子之间三维立体的形态也就是立体结构中的凹凸部分的结合支配的。只是结合时的分子如果不是手性的话,就不会产生反应方式的差别。构成地球上所有动物体的19种手性氨基酸的分子结构都是“左手型”的。关于为什么会产生这样的偏倚有各种各样的假说,但到现在还没有明确的答案。

在我们的身体中,左手型的分子具有主导权,所有生物体分子之间的反应都是以此为前提而发生的。体内蛋白质的分解和合成的各种各样的酶基本上也是由左手型的氨基酸组成的。就算右手型的氨基酸进入了体内,它也会在不被识别和分解的情况下像没用的垃圾一样被排出体外。

比如组成蛋白质的氨基酸的一种、海带的香味成分谷氨酸,只有左手型的谷氨酸才能让人在品尝它的时候觉得好吃,而右手型的谷氨酸只会让人感到很苦。因为掌管人的味觉的感觉系统基本上是由只接受左手型谷氨酸的分子构成的。如此,人体内只有左手型的谷氨酸,也只有左手型的氨基酸才能生成蛋白质。

区分右旋和左旋的必要性

首先发现自然界的物质里存在右手型和左手型的是19世纪的法国生化学家、细菌学家巴斯德·路易斯(1822~1895年)。他不仅明确了手性分子的存在(镜像异构体),还发明了低温杀菌法、疫苗的预防接种法,并开发了狂犬病疫苗、禽流感疫苗,等等,在广泛的领域里创造了不菲的业绩。特别是他否定生命自然发生的著名的长颈烧瓶实验广为人知。

巴斯德最初的作为化学家的工作是研究葡萄酒的酿造。某一天当他用偏振光照射从葡萄酒沉渣里提取的溶液时,发现光平面向右旋转了。而且他发现,用偏振光照射与这种溶液成分(酒石酸)相同的化学合成溶液时,没有发生光平面的旋转现象。

于是,巴斯德将酒石酸与钠和氨反应合成了酒石酸盐的结晶,并调查了这个结晶的结构。结果显示出了像照镜子一样的镜像对称的两种类型的结晶。而且他发现,这两种结晶等量混合而成的溶液并没有发生偏振光的旋转现象,但只要是其中单独一种,就会显示出或右旋或左旋的性质。这是因为在人工合成的酒石酸里,右手型和左手型完全等量地存在,所以不会发生光的旋转,但在酵母为介质的生物学系统里生成的酒石酸,右手型的分子被选择性地生成,所以偏振光的旋转方向也向右。1894年,巴斯德将这个发现写成论文发表,分子的手性这个概念第一次公之于众。

这里,就像巴斯德所示,人们在人为地合成某种化学物质时,如果它是手性的分子,那么在合成出来的分子里,右手型和左手型正好各占一半。

如前所述,以人类为首的动物的身体基本上是由镜像异构体的一方构成的,就算是合成了手性物质,也只有其中的一半发挥作用。不仅如此,有时候另一方的镜像异构体还会引起很大的危害。一个典型的例子就是“沙利度胺”安眠药。

沙利度胺是20世纪40年代德国作为神经毒气的解毒剂而开发出来的物质。1957年,德国的制药企业格伦南苏公司买断这个物质的专利,作为新的安眠药而投放市场。当时,大家知道沙利度胺具有镜像异构体,但谁也没发现左旋右旋会产生不同的药效,而且以当时的技术水平不可能将其左右分离,更不要说选择性地分别合成左或右。因此,沙利度胺在左右等量混合的状态下被投入市场了。

但在怀孕过程中服用沙利度胺的孕妇很多都生下了四肢特别是手腕极端发育不良的畸形胎儿(海豹肢畸形儿),一时成为世界性的大问题。

研究结果表明,沙利度胺的右手型和左手型的药效完全不同,右手型的确具有催眠作用,但左手型却具有强烈的引发畸形的性质。

除此之外,在药品里有很多药物的右手型和左手型的药效和副作用大不相同。香料和甜味料等的香气和味道也会因镜像异构体不同,可能只有一方发挥作用。

因此,从很早以前化学家们就梦想着将这些物质快速地左右分离。但在巴斯德发现酒石酸的手性的当时,他认为非对称性才是生物的本质,只有生物才能分别制造出物质的左右部分,而用物理、化学的力量是不可能只合成出其中一方的,因为物理、化学总是对称性地发生作用。他的这种主张在此后很长一段时间里成为束缚化学家们的一个大的咒语。而打破了这种状况,找到了自由地分别合成左右化合物技术的突破口的就是2001年获得了诺贝尔化学奖的名古屋大学的野依良治。

化学:从一无所有到创造万物

野依良治于1938年9月3日出生在兵库县武库郡的精道村(现芦屋市)。父亲是化学企业的研究员。根据他向诺贝尔委员会提交的简历,野依家之后移居神户,他和两个弟弟一个妹妹一起在美丽的大自然中长大。

野依在小学五年级的时候就开始对自然科学产生了浓厚的兴趣,原因是他听到了汤川秀树获得诺贝尔奖的报道。野依的父母在他出生后不久就被派到欧洲视察当地的研究所,很偶然地,他们和前往欧洲参加索尔维物理学会议的32岁的汤川乘坐同一艘客船(靖国丸号)。那正是第二次世界大战爆发前夕。他们在归途中也乘坐了另外的同一艘客船(镰仓丸号)。

战后汤川获得了诺贝尔奖,野依的父母总是在晚餐时讲起汤川的事情,野依由此感到似乎已经认识了汤川这个人,他也开始对汤川执教的京都大学充满向往。

在滩中学上学时的某一天,父亲带野依参加了一个尼龙制品的发布会。通过这个发布会,他知道了“尼龙是由煤、空气和水制成的”(这是开发了尼龙产品的美国的杜邦公司的著名广告语),同时他也意识到了化学的魅力和无限可能性。

后来,尼龙和稍微有些问题的“比蛛网还细,比钢铁还强”的广告词一起,作为女性用长筒袜的材料急速地在日本火爆起来。当时野依对产业技术一无所知,在知道了尼龙这个东西之后对化学这门学科所拥有的强大力量留下了深刻的印象。他在前面提到的提交给诺贝尔委员会的简历上用感叹号形容了当时的感动:“化学可以从几乎一无所有开始创造出非常重要的东西!”

野依当时还只是个12岁的少年,但当时正是第二次世界大战(太平洋战争)结束仅仅几年后的1951年,人们饿着肚子生活在战败后的非常贫穷的时代。野依说:“我的梦想就是做一名一流的化学家,发明有用的东西,为社会贡献力量。”

为了实现自己的梦想,他从滩高中毕业(当时他还热衷于柔道)后,于1957年进入了京都大学工学部。在他入学后不久的10月4日,人类历史上发生了一件大事,苏联成功发射了第一颗绕地球人造卫星史泼尼克号。世界被苏联的科学技术的能力所惊叹,“史泼尼克危机”让很多年轻人认识到了科学技术的伟大力量。

三年后,四年级的野依在穴户圭一教授的指导下开始了有机化学的研究,并直接升入研究生院取得了硕士学位。野依本来想拿到博士学位后到化学企业做一名研究员,但手把手教了野依化学基础的野崎一(现任京都大学名誉教授)当上了教授后说服野依留下来当了他的助手。

野依非常热衷于科学研究,据说他刚刚当上助手不久就因为研究室的爆炸事件受了重伤,脖子上缝了18针,但仅仅三天后他又出现在了研究室。

当时野依等人的研究课题是关于碳烯的。碳烯是化学反应过程中产生的一种活性分子,和其他分子非常容易发生反应,寿命很短。野依等人用热、光等方法分解了一种碳素化合物而得到了碳烯。这个分子的特点是其具有两种电子状态,在用热、光进行分解时,这两种状态会同时产生。但如果此时加入微量的铜,就只能得到一种状态的碳烯。野依推测一定是铜和碳烯之间的结合产生了这种选择性。

为确认这一假说,野依决定合成具有光学活性的也就是手性的铜催化剂。而就像他提出的假说一样,使用这个催化剂使碳烯和其他分子发生反应时,只要产生了铜和碳烯的结合,那么生成的分子也就具有光学活性。

实验的结果是生成的两种镜像异构体中的其中一种总是比另外一种多,虽然只多出10%。他们把实验结果总结成论文提交给了美国化学会志(Journal of the American Chemical Society),却遭到了拒绝。周围的反应也很冷淡。

到名古屋大学,再到哈佛大学

野依用合成的催化剂成功地合成了镜像异构体,这在整个世界其实也是少见的,野依觉得自己抓住了其合成的原理。而且,虽然不是有计划的,但他关于手性催化剂的研究就此开始了。

野依在孩童时代从听说DNA的右旋的螺旋状构造、物理学的宇称不守恒起就对自然界中存在的左右偏失一直抱有兴趣,这也是他正式开始这个研究的原因当时化学工业界占支配地位的观点是:有用物质的生产交给生物来做就好了。但野依并不能接受这个固有观念。因为他关于研究的座右铭是“一要单纯明快,二要具有普遍性”,而这个固有的观念却与之格格不入。

依赖生物体内酶的复杂精妙的作用而进行的右手系和左手系的分离完全缺少普遍性,它只对特定的物质有效。而且其生产效率也比较低,要满足工业规模上的需要,就要有大量的生物资源。同时还存在效率低下这个缺点,因为除了有用物质以外,其他的物质全部都成为废弃物。

野依确信,利用无机催化剂的方法经济价值高,有一天这个方法一定会凌驾于生物合成法之上。就这样,对高性能的手型催化剂的追求成为野依之后研究生涯的主要课题。

1967年秋,发生了一件让他意想不到的事情。他被邀请担任名古屋大学新设的有机化学讲座的负责人。他当时还只有29岁,在京都和学生们每天过着愉快的研究生活,完全没有准备好要当一个著名国立大学的教授。

结果,第二年年初,他作为理学部的助教授来到了名古屋大学,并在平田义正教授的大力支援下正式开始了有机合成的研究。但当时日本各地的大学由于校内纠纷,学生和大学当局经常发生冲突,名古屋大学也不例外。野依正好按计划在这个时候到美国哈佛大学留学了一年。他在简历里写道,这时他第一次亲身感受到日本和美国生活水平的差距竟然如此之大,他着实吓了一跳。

哈佛大学有一位名叫艾里亚斯·詹姆斯·科里的著名有机化学家,野依从他那里学到很多知识,并认识了很多大有前途的学生和博士后。其中一位就是后来同样由于合成镜像异构体而同时获得诺贝尔奖的巴里·夏普莱斯(获得1990年的诺贝尔化学奖)。

野依在哈佛的研究课题是详细调查还原的过程使之发生具有立体选择性的反应,在当时的1968年,美国化学企业孟山都公司的威廉·斯坦迪什·诺尔斯等人开发了铑催化剂,这个催化剂可以只合成一种镜像异构体,但其选择性并不是很高,野依认识到了它的重要性。

1972年,诺尔斯等人对这个催化剂进行了成功改良,使左手型L-多巴的生产收获率(理论最大收获量与实际收获量的比)达到97.5%以上。而另一方的右手型的收获率仅仅为2.5%。L-多巴是治疗引起手脚颤抖、运动障碍的疑难病帕金森病的药物,孟山都公司很快就将L-多巴投入了工业生产。

“事实是真实的敌人”

野依于1970年回到了名古屋大学,几年后开始了新的催化剂的设计研究。虽然诺尔斯等人发现的催化剂的效率很高,但却存在一个缺点,那就是只能生产有限的几种物质。野依想要那种可以合成各种物质的普遍性高的催化剂。而且他的目标是利用这种催化剂来合成百分之百的镜像异构体中的一方。

1974年,他和高谷秀正(京都大学教授,1994年在德国去世一起决定合成叫做BINAP的物质。这个物质的结构具有完美的对称性,看起来像有两个翅膀的蝴蝶,其“翅膀”的扭曲产生了BINAP的手性。BINAP结构上的美感吸引了野依。

1980年,野依他们成功合成出了铑和BINAP的络合物。他们将其作为催化剂用在了氨基酸的合成实验中,结果成功得到了收获率高达80%的镜像异构体的单独一方。

此时,高砂香料工业公司(东京)注意到了这项技术的远大前景,出资集结名古屋大学、大阪大学、静冈大学的研究者们,开始了薄荷醇(薄荷的香料成分)的工业合成法的产学协同研究。这个共同研究在开始仅仅三年后就完成了收获率100%,也就是完全是目的合成物质的技术。

但野依并没有因此而满足。铑和BINAP的催化剂只能合成氨基酸。他想合成范围更广的更多种类的化合物,而且为提高生产效率,他准备用钌催化剂代替铑。这个尝试也获得了成功,他用钌和BINAP的催化剂合成了氨基酸以外的酒精、烷烃等。而且钌催化剂具有非常高的加速反应速度的能力,其反应速度比一般的酶还要快。

斯德哥尔摩的诺贝尔委员会决定将2001年的诺贝尔化学奖分别授予野依良治和两名美国的化学家威廉·诺尔斯和巴里·夏普莱斯。夏普莱斯是斯克里普斯研究所的研究者,开发了进行氧化反应的手性催化剂。他们的研究成果不仅仅成为诺贝尔奖的获奖对象,还对现在工业化学中的立体选择合成法做出了巨大的贡献。

获得诺贝尔奖后的野依良治自开始担任理化学研究所的理事长,并一直积极地参与社会活动,还作为随行主席陪同日本天皇、皇后一起访问了欧洲五国。

野依在接受为化学家们开办的国际学术机关IUPAC的机关杂志(Chemical Education International)的采访时说道,他从长年的研究里面学习到了“事实是真实的敌人”的道理。这是以唐吉坷德为题材的音乐剧“梦幻骑士”的台词,但野依指出:事实只是在限定的条件下才具有意义。“事实作为事实有必要对其尊重,但却不能只接受事实。事实是限定的,只看事实的话,有时就会放过隐藏在其中的伟大的真实。”(参照野依教授的访谈录)

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