导语
郑文科
天津中医药大学中医内科学博士，助理研究员，主治医师。中药注射剂产学研合作组织秘书、中药材基地共建共享联盟秘书，中华中医药学会内科分会青年委员，天津市中西医结合学会循证医学专业委员会秘书。入选天津市131人才。曾接受循证医学系统化培训。现主要从事中医药临床评价方法学研究，已开展中药注射剂临床安全性集中监测研究4项，主持课题3项，参与国家课题4项，参与编写论著4部。
所谓“真实世界”，是与“理想世界”相对应的，狭义的讲，是与随机对照试验相对应的。真实世界研究的提出，是为了弥补随机对照试验所固有的局限性，比如试验环节过于繁复，纳排标准过于苛刻，用药方案过于严苛等，因此给人产生一种“脱离临床”的感觉。 而真实世界研究的先天优势，就是立足于临床真实情况的。
从广义上讲，不论真实世界还是理想世界，都来源于临床，都是真实病人的客观表现，都属于真实世界。 这里讨论的应该是狭义上的真实世界研究。即不对临床诊疗作过多干预，如实反映临床实践的研究方法。
良好的顶层设计是研究成功的一半。既往的真实世界研究所采用的方法多种多样，有前瞻性研究，有回顾性研究，有横断面研究，还有队列研究、病例对照研究等等。但要满足科学要求，保证其内部真实性和外部真实性，就需要防止出现误差。
误差分为两种，包括随机误差（机遇）和系统误差（偏倚）。对于真实世界研究而言，由于样本量大，因此，随机误差较小，这是与随机对照试验相比所具有的先天优势。但偏倚较大，包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、报告偏倚等。
不论采用何种具体的研究方法，应当尽量控制各种偏倚，保证研究的内部真实性。对于RCT而言，避免各种偏倚可以采用随机分配或分配隐藏、盲法、模拟剂、规范报告等方法，但真实世界研究因为很少分组且几乎不随机，不设安慰剂，更难以做到对大量病人施盲（实际上也没有必要）。
为了做到研究质量可靠，可以采用第三方测量和统计的措施，如对测量人员施盲，在安全性监测研究中，采用药师收集患者不良事件情况；对于统计人员，将病人信息编码，如采用中央登记系统自动分配编码。
规范报告同样适用于真实世界研究，同时做到临床研究透明化，提前对研究予以注册，及时公布研究方案和结果。
以上是从方法学角度考虑研究设计，从操作层面来讲，真实世界研究与随机对照试验的差别在于，前者纳排标准更加宽泛，容易募集病人，方案更加简洁，干预过程更加灵活，更加容易操作。
然而，看似简洁的研究方案，往往在执行过程中，遇到种种困难，诸如临床医生业务繁忙，不能保证及时准确完整的填写信息，由于各种原因不能客观记录病症情况，由于设置不合理而无法填写相关项目、数据难以溯源等。
这些问题，可以在方案设计时予以充分考虑，从而尽量避免。比如：在安全性评价研究中，要记录包括病人的人口学资料、病史、用药史、过敏史、家族史、原始疾病、合并疾病、用药以及合并用药情况，疗程、用药措施（如溶媒、滴速等）等信息。
其中哪些是必须要求填写的？要求对所有患者记录身高、体重、血压、脉搏、民族等的基本信息，这些沿袭了既往有效性临床试验方案的模式，然而，这些信息真的那么重要吗？
当然，我们希望收集到的数据越多越好，但这太理想化了，根本办不到。在一项研究中加上很多不必要的信息无异于画蛇添足，致使研究者反感，方案冗繁，导致依从性差。
因此，在方案设计时，要紧紧抓住研究目标，解决主要矛盾，而不能贪多。
为了使最终的研究方案、病例报告表更加简洁且不脱离实际，建议采用以下步骤：先做文献研究，把前期基础工作做足，了解药品特征、安全性和有效性的情况以及临床使用情况。
根据文献研究结果制定真实世界研究目的，有针对性的设计研究方案，如观察指标等。然后经专家委员会反复讨论。可能的话，可先小样本测试一下研究方案的适用性。
专家委员会人员组成：方法学家、统计人员、临床专家、一线临床医生、药师、采集数据人员等。有些时候，一线临床医生以及具体操作的人员（如研究生）更能提出真知灼见，更接地气。
在数据采集时，可以采用纸质CRF表，也可以使用电子CRF表，但目前阶段，电子CRF还不能完全脱离纸质表格。
采集主体需要提前明确，该由谁采集数据，医生、护士、药房人员还是CRC。因为任何一个角色都难以及时的收集到所需全部信息，应当有一个任务分工。
总之，一项良好的真实世界研究设计，应当在保证其科学性的同时，还应当具有实用性，不能脱离临床实际。
END
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