本报记者 崔笑天 北京报道
12月29日，中国原创治疗阿尔茨海默病新药九期一（甘露特钠胶囊，代号：GV-971，下称“九期一”）正式在国内上市。患者可凭医生处方，在全国各大DTP药房购买。
在九期一全球战略发布暨第一届脑肠轴论坛上播放的回顾视频中，该药物的研究者、中科院上海药物研究所研究员耿美玉一度哽咽：“我坚信几百批的试验，团队二十多年的努力，都证明它是有效的。”
由于打破了阿尔茨海默病新药在国际上长达的空白，九期一获得空前关注，但伴随而生的是其脑肠轴作用机理、3期临床试验时长、数据均引发舆论广泛质疑。流传最广、影响最大的便是北大生命科学学院教授、现任首都医科大学校长饶毅的一封草稿信。医疗知识分享平台丁香园公布的草稿信中显示，饶毅认为（耿美玉）“号称其发明的药物GV971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。不造假是不可能的。”而另据媒体报道，此草稿信流出之前，饶毅曾评价该药的研发“谨慎为好”。
对此，上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）董事长吕松涛在本次九期一全球战略发布暨第一届脑肠轴论坛上“隔空喊话”饶毅：“饶先生要是有兴趣，欢迎他参加到我们肠道菌群的研究中来。一个新事物被质疑是非常正常的，但是要进行有科学依据的质疑。”
耿美玉也表示：“这样一款药物，通过现在2700多只动物、23批实验和4年研究的结果，取得了临床上的成功。这些研究资料现在都有据可查。”
吕松涛告诉记者，自己对九期一非常有信心，这个信心来自于临床患者的疗效、国际专家对3期临床试验数据解读的肯定、九期一团队做的大量的研发工作三方面。
临床数据首次公开解读
九期一是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。它的作用机制是，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。
据《华夏时报》记者了解，3期临床试验由北京协和医院和上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。这也是阿尔茨海默病药物领域全球首个长达9个月的纯安慰剂对照研究。临床试验结果显示，九期一有效率为78%，可以持续、明显改善患者的认知功能，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
九期一3期临床试验饱受质疑的一张数据图
据《华夏时报》记者梳理，公众对该3期临床试验的质疑集中在以下几方面：
一是很多人认为药物临床试验所用的ADAS-cog12评价量表过于单一，说服力不强。并且该量表属于主观的评价体系，没有令人信服的可量化的客观指标。
二是该试验中对照组的轻中度阿尔茨海默病患者的病情表现很奇怪。某生命科学领域的研究者曾对媒体表示，“实验组和对照组要产生显著差异，九期一3期临床试验数据显示实验组没有往上走，但对照组往下走，所以拉开了差异。正常应该是对照组保持持平，实验组吃药变好。”一般来说，没有吃药的轻中度AD患者的ADAS-cog评分不会出现快速的起伏，而是水平稳定或逐步恶化。
三是九期一的临床试验时间太短。举例来说，礼来公司的Solanezumab做了3个三期，最终失败，40周的时候还对阿尔茨海默病患者有改善的效果，但到80周时发现无效；而目前普遍使用的药物美金刚的临床试验数据显示，36周仍然对患者有改善效果，但48周以后就开始无效。
针对上述质疑，在论坛上九期一中国3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心教授肖世富，九期一中国3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经医学科教授张振馨，首次系统公开解读了九期一临床研究数据与结果。
对于临床试验时间短的质疑，肖世富表示：“对于轻中度阿尔茨海默病药物的临床试验，2期至少要做3个月，我们做了6个月；3期至少要做6个月，而我们做了9个月。我认为我们的临床试验完全能够达到要求。部分药企的临床试验为什么做了一年甚至两年，可能因为药物未看到明显疗效，所以要拉长时间、扩大样本。我们做9个月就拿到了很好的数据，自然不需要做那么久。”
肖世富公布的3期临床数据
对于临床试验ADAS-cog12评价量表的质疑，张振馨表示，目前国际上的量表都是陈旧的量表，每个病人的情况是不一样，轻重不一样，文化背景也不一样，拿同样的量表评估他的生活能力根本就没法评估，量表的敏感性、特异性不足以反映真实情况，所以现在国际上正在改进量表，比如之前患者只需要回答“礼拜天去超市买鱼了”，但是经过重新设计，现在患者需要说清楚在什么路、买了什么鱼、花了多少钱，这样难度就非常大了，可以把轻度病人的情况都反映出来。
对于3期临床试验中对照组的轻中度阿尔茨海默病患者的病情表现，肖世富表示，数据受到病情严重程度、安慰效应与ADAS-cog量表敏感性等因素影响，因此呈现出该趋势。
张振馨也公布了6例在3期临床试验后进行长期临床随访的患者病例资料作为佐证。这6例患者在出组之后停用九期一，通常6-12个月对其进行一次随访，最长达52个月。
张振馨公布的远期随访数据
张振馨表示，有一位患者是老师、小说家，在治疗前，他不能写作，出门常常忘记锁门，一个月两次把锅烧糊，别人说过的事、书中的内容会很快忘记。而在经过9个月的九期一治疗后，患者可以写作，也可以记得关门、关火，一件事在4-5天后仍能想起来。令她惊喜的是，在末期随访（停用九期一42周）中，该患者的状况依然在持续好转，不仅发表了散文，也有较好的方向感，记忆力较3年前有明显改善。
通过观察患者个体在日常生活和工作中的表现，张振馨认为，九期一有改善认知和功能损害可能改变疾病进程的功效，但是目前无足够证据说九期一能根治阿尔茨海默病，有待延长给药时间、调整剂量、进行标志物的研究，证实延缓疾病进程。
仍需更长时间尺度下的验证与观察
但是，质疑声依然存在。对于会场上两位九期一中国3期临床主要牵头研究者的解释，一位知名三甲医院的医生告诉《华夏时报》记者：“不是很令人信服，身边也有很多研究者对该药不置可否。”他表示，目前全球都在关注着这个药物，关于这个药的疗效需要更长一段时间来进行观察与反复验证。
在论坛上，绿谷制药公布了即将进行国际多中心临床试验与真实世界研究的消息。据《华夏时报》记者了解，绿谷制药未来拟投入30亿美元，支持九期一上市后真实世界研究、国际多中心3期临床研究、扩大适应症研究和机制深入研究等。
其中，名为“绿色记忆”的国际多中心3期临床研究，将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验，进一步深入验证九期一的临床价值。负责九期一中国3期临床试验的全球最大医药临床试验业务公司艾昆纬（IQVIA，原昆泰）将继续负责九期一国际多中心3期临床试验管理。
九期一国际多中心三期临床试验方案设计者、首席科学家，绿谷制药科学决策委员会主席杰弗里·卡明斯（Jeffery Cumming）表示，九期一的国际多中心3期临床试验将非常严谨，会纳入生物标志物来支持阿尔茨海默病的诊断，测量肠道菌群以及外周神经炎症的指标，并且通过评估神经退行性病变的指标，比如核磁来测量神经纤维丝轻链，来衡量九期一对病程改变的作用。
按照计划，绿谷制药将在2024年完成国际多中心临床试验，争取在2025年完成新药全球注册申报。该临床试验一旦取得成功，全球亿万阿尔茨海默病患者将受益。
阿尔茨海默病是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，这些药物只是对症治疗，并不能改变疾病进展。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。
《世界阿尔茨海默病报告》显示，每3秒钟全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.52亿。其中，有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。全球阿尔茨海默病患者的治疗及照护费用已达万亿美元。
中国目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年患病人数将超过4000万。快速增长的老龄人口和沉重的照护负担，是当下社会不得不面对的紧迫问题。4月，北京宣武医院神经内科主任贾建平教授及其团队发表的《阿尔茨海默症在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》显示，在我国，阿尔茨海默病患者平均每人每年要花费13万元，其中超过67%是交通住宿费、家庭日常护理费等非直接医疗费用。
责任编辑：徐芸茜 主编：陈岩鹏
