作者：Blake
结直肠癌是最常见的癌症之一，其发病率也在逐年增加。已有研究表明，饮食、肠道菌群与结直肠癌存在着重要的联系。比如，肠道菌群失调会提高遗传性结直肠癌的患病风险，并会导致结直肠癌相关基因的突变。因此，对肠道菌群的研究可对结直肠癌的诊断和治疗提供新的见解。
近日，法国的一个该研究表明肠道菌群失调会导致宿主表观遗传改变，导致宿主基因超甲基化，进而导致ACF等癌前病变。根据这些超甲基化基因，建立了一种可用于结直肠癌早期检测的表观遗传标志物。同时，通过全基因组分析，研究人员确定了与高甲基化水平(CMI>2)显著相关的细菌种类，可以作为益生菌疗法有效性的一种标志。同时，该研究团队对肠道菌群的失调引起的超甲基化基因进行了分析，并建立了甲基化指数(methylation index ，CMI)。而且，根据CMI对散发性结直肠癌进行早期诊断，其检出率高于结肠镜检查。该研究发表于11月26日的PNAS期刊上。
结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，具有很高的死亡率，目前认为结直肠癌的发生发展与环境中有害物质的长期暴露有关。环境中有害化学物质可引起基因突变以及DNA表观遗传改变，进而起到致癌或促癌的作用。
然而，对环境中所有相关因素进行全面评估极具挑战性，因为环境中化学物质种类很多，而且需要长期的暴露才会导致结直肠癌的发生。
饮食、肠道菌群与结直肠癌之间存在着重要的联系。前期研究表明，结肠管腔和肠道菌群组成的改变与结直肠癌有关。而且，即使是遗传性结直肠癌，肠道菌群失调也会增加结直肠癌的患病风险，比如导致关键基因(如APC)的突变。
在该研究中，研究人员假设导致结直肠癌的环境因素是通过改变肠道菌群起作用的，为验证该假设，主要进行了以下两方面的研究：首先，研究人员对人结肠管腔菌群进行了分析，并移植到无菌小鼠体内，以评估该菌群对宿主的影响；随后，根据动物实验结果，研究人员检验了肠道菌群失调与基因甲基化标记之间的关系。
在动物实验中，将136只小鼠分两组，一组移植9名散发性结直肠癌患者的肠道菌群，另一组移植9名健康供体的肠道菌群。移植7周和14周后进行结肠检查。重点评估指标是异常隐窝病灶(aberrant crypt foci，ACF)，ACF被认为是结直肠癌发生过程中可在光镜下观察到的最小和最早期的大肠黏膜病变。同时也分析菌群变化以及结肠基因改变。还考虑了小鼠食物摄入量、体重和血液指标。
结果表明，从散发性结直肠癌患者那里接受肠道菌群移植(fecal microbiota transfer，FMT)的小鼠会出现癌前病变，即异常隐窝病灶(ACF)。虽然没有明显的基因突变，但出现大量的超甲基化基因，这些基因与结肠粘膜ACF的发生密切相关。
菌群移植相关超甲基化基因的鉴定
随后的研究中，研究人员尝试开发一种简单的、可重复的血液检测，以用于无症状患者结直肠癌的早期诊断。为了研究在小鼠身上观察到的甲基化模式是否与人类的结直肠癌有关，研究人员对比了结直肠癌患者和健康受试者基因的甲基化改变。
研究人员发现在所有被评估的样本中有8个基因为超甲基化，他们选择了3个具有代表性的高甲基化基因，并命名为累积甲基化指数(cumulative methylation index ，CMI)。然后根据患者的CMI(阳性或阴性)进行分类。分析结果表明CMI阳性可作为散发性结直肠癌发病的预测因素。随后，这种检测方法在1000个人中进行了前瞻性验证，同时也进行结肠镜检查。结果显示，50%以上的结直肠癌患者CMI阳性，在检查时无症状但后来确诊为结直肠癌的患者中，35%为CMI阳性，而结肠镜只检查出4%。
总之，该研究表明肠道菌群失调会导致宿主表观遗传改变，导致宿主基因超甲基化，进而导致ACF等癌前病变。根据这些超甲基化基因，建立了一种可用于结直肠癌早期检测的表观遗传标志物。同时，通过全基因组分析，研究人员确定了与高甲基化水平(CMI>2)显著相关的细菌种类，可以作为益生菌疗法有效性的一种标志。
