本文原载于《国际外科学杂志》第5期
甲状腺微小乳头状癌(Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指肿瘤最大直径≤10 mm的甲状腺 乳头状癌。随着近年来超声及超声引导下细针穿刺 细胞学(Fine needle aspiration biopsy，FNAB)技术的 发展，PTMC的发病率增长显著。多数PTMC进展缓 慢且预后良好，故是否需对无侵润、转移的PTMC进 行积极手术尚存在争议。本文将对PTMC现有治疗 方案进行综述。
1PTMC流行病学
近30年来，甲状腺癌发病率持续较快增长，其中 以PTMC为主。SEER数据库。数据显示，1992— ，全美甲状腺癌发病率迅速增长，病死率却一 直维持平稳。杨雷等报道的中国甲状腺癌 普查情况与之相似。目前诸多关于其“高发”原因的 观点倾向于超声灵敏度增加与筛查范围的扩大促使 大量PTMC被早期发现。因多数患者预后极好，故大 部分PTMC又属于“低风险甲状腺癌”。有报道证实， 其生存率高达99％，5年无治疗的随访期间，仅6％出现进展。各国的尸检报道也支持了关于 PTMC“低风险性”的观点，美国非甲状腺疾病死亡的人群中，PFMC的尸检发现率为5％～13％，而芬兰和日本报道的发现率则高达1/3[5-7]。
2手术治疗
手术治疗作为PTMC的基本治疗手段，不仅可以 移除原发癌灶，还可明确其肿瘤分期及分级，从而制 定相应的术后治疗及随访方案。但就甲状腺切除范 围及是否常规行预防性中央区淋巴结清扫术(Central lymph node dissection，CLND)的问题上仍有争议。
主要的甲状腺切除术式包括两类：单侧甲状腺腺 叶加峡部切除和双侧全或近全甲状腺切除，而目前尚 缺少关于全甲状腺切除在对FYMC的治疗效果上优 于单侧甲状腺腺叶切除的大样本随机对照试验的结 论。根据现有的国内指南，前者仅适用于低危 PTMC，对于伴危险因素的trrMC(包括：童年期有头 颈部放射史、多灶癌、不良的病理亚型、已有颈部淋巴 结转移或远处转移、伴腺外侵犯)仍推荐全或近全甲 状腺切除。ATA指南与NCCN指南的建议与上述基 本一致，但对于对侧有结节的PTMC建议行甲状腺全 或近全切除术。
双侧甲状腺腺叶切除可尽可能移除全部病灶，并 为术后可能的放射碘(Radioactive iodine，RAI)治疗 提供条件。但由于低危PTMC的复发及病死率均较 低，甲状腺单侧腺叶加峡部切除也可选择，优点是减 少术后甲状腺素的口服药量，且对于经验不足的医 师，该术式可减少术后甲状旁腺功能减低及喉返神经 受损等手术并发症的发病率。Wang等对SE．ER数据库中1998—29 512例PTMC患者进 行了病例及随访的数据分析，发现部分甲状腺切除与 甲状腺全切的患者，其5年及疾病特异性生存 率(Disease-specific survival，DSS)无明显差别。故在 甲状腺切除范围的选择方面，应结合术者经验水平及 患者的病情进行综合考虑，给予个体化治疗方案。
对于有临床诊断有异常淋巴结(也包括影像学诊 断)的PTMC，国内外专家均认为需行颈部淋巴结清 扫术。，清扫时采用局部淋巴脂肪组织整块切除法， 不应“摘果式”切除淋巴结：而是否应常规对cN0 PTMC行预防性CLND，尚存争议：国外现有指南认 为对未证实存在淋巴结转移的无侵袭性PTMC可不 行颈部淋巴结清扫：而国内指南的态度则较积极，建 议尽可能行预防性同侧CLND：因中央区淋巴结转 移率为2l％～82％”，且可能存在临床不可见的镜 下微转移，另由于复发转移所行二次手术时，局部解 剖难度增大，术后并发症发病率较首次CLND时大大 增加；且部分研究认为有经验的术者行预防性CLND 并不会增加术后并发症的发病率。
《外科肿瘤学年鉴》回顾评估了152例2002— 的VI"MC病例手术情况及术后转归，其中 87例患者仅接受单侧甲状腺切除术，余65例患者除 单侧甲状腺切除术外，还接受了择期中央区颈部淋巴 结清扫术，术后共14例患者术后复发，而联合中央区 淋巴结清扫组的患者仅占1例：研究认为，与单纯单 侧甲状腺切除术相比，联合预防性单侧中央区颈淋巴 结清扫术可降低PMC的局部复发率。Zhang 等通过对242例cN0的PTMC患者的对照实验发 现，通过60个月以上的随访，未行CLND的患者复发 率较清扫后的患者高，再手术率也增高：Zhang等同时总结了oN0 PMTC患者发生淋巴结转移的危险 因素，包括：男性、瘤体直径较大(>8 mnl)、多灶 癌、包膜侵犯?
由于不同医院和手术医师水平不同，预防性 CLND后出现术后并发症的概率也不相同，目前国内 的手术方式仍未统一故建议结合医院及医师水平 制定手术方案，并尽量由手术熟练度较高的专科医师 行淋巴结清扫术：对低风险PrrMC患者，可不行或仅 行单侧中央区预防性清扫，而对于合并危险因素的 PMC患者，预防性中央区淋巴结清扫十分必要。
3促甲状腺素抑制治疗
促甲状腺素(Thyroid—stimulating hormone，TSH) 抑制治疗普遍用于分化型甲状腺癌术后，目前左旋甲 状腺素钠片为其首选：一项关于4174例分化型甲状 腺癌患者的Meta分析显示，甲状腺术后给予TSH抑制治疗可降低复发率及病死率：对于伴危险因素 的甲状腺癌，治疗的目标是将TSH维持在．1 mU/ L。但Jonklaas等发现：低风险的PTMC并没有从 TSH抑制治疗中明显获益。我国指南建议，对术后低 危PTMC患者，初治期TSH维持在0．1～0．5 mU/L， 后长期维持在0．5～2．0 mU/L。
在改善部分PMC患者疾病预后的同时，长期的 抑制治疗可增加房颤等心脏相关事件的发病率， 并使绝经后妇女骨质疏松的发病概率增加3倍引= 在的NCCN指南中开始重视抑制治疗所伴随 的风险，提出了个体化治疗的建议。忙，而ATA指南 对PMC的治疗建议则没有将风险纳入评估范围，但 提出了“不推荐对碘充足地区的良性甲状腺结节进行 TSH抑制治疗”翌，也可以看出规范TSH抑制治疗 的适用范围正逐渐受到人们的重视。我国版指 南首次提出了双风险评估，同时兼顾治疗风险与肿瘤 复发风险8，是TSH抑制治疗规范化过程中的重要进步。
Ito发现尽管年龄岁是PTMC进展的 危险因素，但青年组未手术的随访病例中进行TSH 抑制治疗的患者出现临床进展的较少，不过，由于样 本较少，无法得出明确结论，但他们推断：TSH抑制治 疗可能对年轻的且暂无手术意愿的PMC患者是一个 可选择的替代方案。TSH抑制治疗是否能使结节变 小现在尚存争议，但“可能会干扰结节性甲状腺肿的 进程以及预防新结节的形成Fiore等调查了 意大利27 914例持续进行TSH抑制治疗的甲状腺结 节患者，结果发现参与调查的患者中甲状腺乳头状癌 的发病率与其他地区相比明显减少。但临床应用仍 需进一步证据：此外，长时间TSH抑制治疗，尤其是 对青年人来说，用药时间更久，随着年龄增长，导致心 脏及骨相关疾病的风险也逐渐增大，故其利弊更待权衡：
4其他治疗
由于PTMC预后良好，对于无淋巴结或远处转移 及腺外侵犯的PTMC患者，国内外指南均不推荐行 RAI治疗，对于有转移或侵犯的VFMC患者，可根据 其病情给予相应的清甲治疗一目前的推荐剂量根 据病情的风险分层可在30～200 mCi间选择对于儿童和青少年(岁)甲状腺癌，常常病情较重， 但预后良好，因缺乏大规模临床病例的研究调查，治 疗意见尚不一致，邢家骝等邛认为仍应以外科治疗 为首选，但儿童可能更容易出现手术并发症，考虑到 其预后良好，主张小范围手术为佳二对于多灶、侵犯 性或有淋巴结转移的儿童及青少年患者，建议术后给予b1I扫描及小剂量的RAI治疗(30 mCi)。 对于术后PMC患者来说，定期随访是不可缺少 的。随访内容不仅包括监测甲状腺癌是否复发或转 移，还包括监控TSH抑制治疗的情况及PTMC患者的 某些伴发疾病(如心脏疾病、其他恶性肿瘤等)。尽 管PTMC复发转移率总体较低，但随访期间仍可能出 现颈部淋巴结转移，偶有发生肺、骨、脑等远处转移。 Roti等随访的243例PTMC患者中仅有4例出现 远处转移。而Ito等。早期对626例PTMC的随访 中没有发现远处转移病例。
5PMC的治疗选择
lto等报道了一项对非手术治疗的PMC的 自然病程的观察结果：共入组l 235例患者，所有病 例均通过超声和细针穿刺活检确诊，并排除合并危险 因素的病例，包括：淋巴结转移、腺外侵犯、癌灶临近 神经、气管或细胞学提示高度恶性类型。该研究随访 时间为18个月～，平均5年，入组患者每年行 l～2次超声检查。随访以上的病例中，肿瘤增 大超过3mm的仅占8％，发生淋巴结转移的仅3．8％， 其中19l例在随访过程中改为手术治疗，术后仅l例 复发，所有入组患者均未发生远处转移或死亡。Ito 又按年龄将上述病例分为3组，分别为青年组(岁)、中年组(40～59岁)、老年组(≥60岁)，发现 青年组PTMC更易进展，但病情进展后及时手术并不 影响相关预后。另有尸检报告证实，成人尸检中MC发现率没有随着年龄增长而增加，这说明许多成 人可能自小患PMC，但在其一生中病情始终无明显进 展。Sugitani等也做了类似的研究，观察到相似 结果，其提出将PTMC分型，对于95％的无临床表现 的甲状腺微小癌可视为低风险癌，给予随访观察即 可。他认为对于这类患者，直接手术有过度治疗 之嫌。 随着分子生物学的发展，甲状腺癌中的基因突变 及其他分子学标志物的出现也可提示肿瘤的生物学特 征，常见的有BRAF或RAS基因突变、RET/PTC重排等，出现上述情况的PTMC发生肿瘤进展的可能性 比阴性患者大，与随访观察相比，更适合手术治疗。
鉴于以上两例日本的研究，现纽约Memorial Sloan．Kettering癌症研究中心的一项对低风险PTMC 的大样本的队列研究已经启动。该项目将对那些 无手术意愿的低风险PTMC患者实行长期随访，该结 果可能对为PTMC制定更科学的诊疗策略提供有力支持。
6结语
PTMC患病率不断攀升，我们在欣喜更多早期肿瘤被及时发现的同时，更应该加强流行病学研究，开 展大规模、多中心的临床研究，为建立PTMC完整的 评价体系提供有力证据。在治疗方面，仍有许多争论 尚未达成一致意见，应根据现有的循证医学证据在风 险评估后给予患者个体化治疗方案的选择。随着对 甲状腺癌基因及分子产物的研究的进一步深入，我们 期待逐步实现对PTMC的更精确的早期甄别，不仅有 利于及时发现有潜在侵袭风险的病例并早期治疗，更 可将不必要的手术治疗将至最低，改善患者预后，降 低不必要的治疗风险。
参考文献（略）
(收稿日期：-02-17)
