二甲双胍是一款糖尿病治疗的一线用药，近年发现，其在降低体重、治疗非酒精性脂肪肝和多囊卵巢综合征、心肌保护等方面均有作用。此外，体外研究还发现，二甲双胍具有抗肿瘤作用。9月5日，《JAMA Oncology》在线发表的一项研究为二甲双胍抗肿瘤作用的基础研究发现提供了临床证据。
作者：张波
研究方法
这是一项开放标签的前瞻性、随机、II期临床研究。所有患者均为初治且携带EGFR敏感突变的IIIb或IV期NSCLC患者，PS评分为0-2分。携带脑转移的患者允许入组。但存在糖尿病病史或接受任何降糖药物治疗的患者不能入组。符合标准的患者按照1:1的比例随机接受TKI联合二甲双胍(联合组)或单纯TKI治疗。TKI包括吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，二甲双胍的剂量是500mg，口服，每日两次，当患者出现不可耐受的不良反应时，允许进行一次剂量下调(500mg，口服，每日一次)，因不良反应导致的治疗中断时间不得超过28天。研究的主要终点为意向性人群中的PFS(由两位独立的影像学专家进行评估)，次要研究终点包括ORR、DCR及OS等。
主要研究结果
最终，研究共筛选164例患者，139例患者符合入组标准被纳入分析，联合治疗组和单药组分别入组69例和70例患者(图1)。两组之间在性别、年龄、吸烟状态、脑转移情况、基因突变状态、TKI类型等方面均衡可比。
图1 患者筛选流程
研究发现，联合治疗组的ORR为71.0%，优于单药组54.3%的比例，差异有统计学意义(P=0.04)，联合二甲双胍将TKI无反应的风险降低52%(HR=0.48, 95% CI, 0.24-0.97; P =0.04)(图2)。
图2 联合及单药治疗的瀑布图
PFS同样在联合治疗组更优(13.1; 95% CI, 9.8-16.3 vs 9.9; 95% CI, 7.5-12.2 个月; P=0.01)。联合治疗可将疾病进展风险降低40% (HR, 0.60;95%CI, 0.40-0.94; P =0.03)。多因素及单因素分析同时发现，存在肝转移的患者，其疾病进展的风险提高2.71倍(HR, 2.71; 95% CI, 1.20-6.30; P=0.02)。
图3 分别由两位影像学专家评估的PFS
两组分别有30和31例患者在疾病进展后接受二线治疗，联合治疗组PFS的获益可以进一步转化为OS的获益(31.7个月 95% CI 20.5-42.8 vs. 17.5个月 95% CI, 11.4-23.7, P=0.02)(图4)。单因素及多因素分析均发现，联合二甲双胍治疗可将疾病死亡风险降低48%(HR, 0.52; 95% CI, 0.30-0.90; P=0.04)，联合治疗是唯一与预后有关的因素。总体而言，两组之间的安全性信息相似。皮疹、腹泻、甲沟炎等常见不良反应在两组之间类似，但作者并未提供联合组低血糖的发生比例。
图4 两组之间的OS
最后，作者对24例患者肿瘤组织中的LKB1表达水平，外周血血糖、糖化血红蛋白、白介素6及胰岛素样生长因子的水平进行了探索性分析。LKB1表达缺失的比例为33.3%，未发现上述因素与PFS的相关性，但对联合治疗组而言，LKB1阳性的患者OS 更好(未达到 vs. 6.7个月, P=0.002)。
小结
针对这项研究，小编有几点思考。首先，今年ASCO年会上，来自中国大坪医院的研究人员同样通过一II期临床研究对一问题进行探讨，但得出了完全不同的研究结论。这项研究的研究设计与前述研究基本相似，但不同点是这项研究通过剂量爬坡(起始剂量为500mg，每日一次)，逐渐将二甲双胍的剂量增加至1g，每日两次；主要研究终点为1年的PFS率。研究发现，联合治疗组和单药组1年PFS率分别为41.2%和42.9%，ORR分别为66.0%和66.7%，PFS分别为10.3个月和11.4个月，OS分别为22.0个月和27.5个月，差异均无统计学意义，两组安全性结论相似。
此外，近日召开的世界肺癌大会上，另一项研究则聚焦于局部晚期的患者，研究发现，针对IIIa/IIIb期NSCLC患者，同步放化疗基础上联合二甲双胍同样不能给患者带来获益，联合组和单药组1年的PFS率为51.3%和60.4%，2年的PFS率分别为34.5%和40.1%，2年的OS率为64.9%和65.4%，差异均无统计学意义。是何原因造成这种截然不同的结果？
其次，在《JAMA Oncology》发表的这篇文章中，单药组患者的OS仅为17.5个月，与既往报道的EGFR突变患者25-30个月的OS相差较大，原因是什么？最后，联合治疗组患者低血糖等不良反应如何，文章也并未涉及。
参考文献：
Arrieta O,Barrón F,Padilla MS et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma. JAMA Oncol. Sep 5:e192553. doi: 10.1001/jamaoncol..2553. [Epub ahead of print]
