11月25-26日，GMR 第二届肠道微生态与疾病研究转化论坛将于上海红塔豪华精选酒店召开。
本次论坛特邀罗格斯大学冠名（终身）讲席教授，上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授赵立平于会前进行了深度采访。
赵立平，美国新泽西州立罗格斯大学生物化学与微生物学系埃弗里芬腾冠名（终身）讲席教授，上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授。美国微生物科学院（AAM）fellow。加拿大高等研究院（CIFAR） fellow；美国胃肠病学会（AGA）《微生物组研究与教育中心》科学顾问。长期从事肠道微生物组与代谢健康研究，发现首例可以引起肥胖的人体肠道病菌；发展了以肠道菌群为靶点的肥胖症、糖尿病营养干预方案；建立了不依赖数据库的、基于生态功能群的微生物组数据挖掘新策略。在Science、PNAS、ISME Journal、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology等刊物发表论文90余篇。美国《科学》周刊对他的微生物组与中医药结合的研究工作做过专题报道。
GMR组委：
近年来，围绕肠道菌群与疾病关系的研究逐渐火热，学术文章不断。您如何看待肠道微生态在复杂疾病科研中的发展？我们目前对于肠道微生物的认知目前到了怎样的水平？
赵立平教授：
肠道菌群和疾病关系研究确实非常的火热，几乎各临床学科均可与肠道菌群建关联研究。然而，大部分研究还只是一个相关分析，即对病人和健康人做横断面的比较研究，发现病人的菌群与健康人不一样。但是，这种差别是发病的原因，还是发病的结果？多数没搞清楚。如果是发病的结果，通过相关分析发现的菌群变化最多只能够帮助诊断疾病，再没有其他的作用。如果菌群的变化是疾病发生、发展的原因，这种菌群和疾病有关的特征性的变化，在医学上的用处就非常大。如果菌群的一个特征性变化就意味着疾病要出现或者加重，这个特征就可以作为生物标志物进行诊断和预测，也可以作为靶标进行疾病的预防或者是治疗。
目前，个人认为有两个病研究进展比较领先，一是肥胖和糖尿病。我们实验室在这个方面做的比较多。我们从一个肥胖患者肠道里分离到一个占绝对优势的能产生内毒素的条件致病菌阴沟肠杆菌 B29，单独接种到无菌小鼠中，可以引起严重的肥胖表型，包括炎症、脂肪肝、胰岛素抵抗和脂肪过度累积等症状。通过基因敲除实验，证明该病菌产生的内毒素和宿主的TLR4受体的分子互作是导致所有这些症状的最上游的分子事件。
二是结肠癌。已经发现有一些很具体的口腔的病菌是能够产生致癌物质的，并且证明了这些细菌产生的致癌物质如何引起致癌基因突变并最终导致肿瘤发生。这种细菌到了肠道定植下来便会促进肿瘤的发生，并会让化疗药失效。这样的因果关系研究最终会带来有关疾病预防和治疗的革命性的变化。
GMR组委：
人的肠道菌群与代谢性疾病的发生、发展关系密切，您对于以肠道关键菌为靶点进行个性化营养干预来调控肠道菌群是控制 2型糖尿病有深入的研究。想请教下您如何看待目前肠道微生物在代谢性疾病中的临床转化进展？
赵立平教授：
转化的关键在于要发展一套能够对每个人的菌群进行准确的分析、鉴定的技术。到目前为止所有的研究都是以人群为对象来找规律的，比如我们发现有一组有益菌在2型糖尿病人的肠道里如果增加，就有助于疾病的改善。但是，不是所有的这组细菌每个人都有。所以需要知道每一个人和这个疾病的改善有关的菌到底有多少种、用什么样的方法将这些菌丰富起来、维持多长时间能使病人症状有所改善。
因此，针对每个病人能够进行菌群中关键有益菌的准确分析和检测的技术，是限制菌群研究新发现在临床上转化的一个关键因素，这个问题如果解决了，那么临床转化就少了一个主要的障碍。
GMR论坛：
对于微生物组基础科研，分析菌群数据是菌群研究领域的基石。作为微生物学研究领域的专家，您认为目前菌群研究的挑战是什么？我们的解决对策是如何？
赵立平教授：
要想找到哪一些关键的菌和这个疾病的发生、发展有因果关系的作用，必须做好相关分析。首先，要能够把整个菌群通过目前的高通量测序把它的种类、数量、基因都测定出来。然后，要想法去做相关分析，找到和疾病有正相关或负相关关系的具体的细菌。最后，再去分离这些细菌，在动物模型中复制疾病并阐明机制，才能最终证明因果关系。如果前端的相关分析没有做好，后面很难找到关键细菌，研究就无法深入。
目前这个相关分析的问题之一为需要参考数据库。目前的测序技术可以把所有的菌、它的变化的信息都测定出来，因此，数据携带的信息是完整的，是目前这个技术最大的优势。但是数据库比较的后果为，有相当一部分序列因为代表了新的未知细菌，无法给出分类地位，而不再参加后续的数据分析。这样做的结果就是大家只研究别人已经研究过的细菌。别人没有研究过的，第一步就将把这些序列排除掉，它所携带的信息也就丢失了。留下来的数据，也被人为的扭曲了细菌之间的定量的生态学关系，后面便没有办法找到和疾病真正相关的所有重要的菌株了。这是目前数据分析最大的瓶颈。相关分析的第二个问题是把同一个分类单元例如“属”或者“科”里的细菌的序列全部合并在一起，用分类单元的丰度与疾病进行相关分析。这种做法忽略了一个基本事实：分类单元不是功能单元。同一个分类单元里面的细菌生态学行为会不一致，甚至会有相反的变化。这样，用分类单元做相关分析得到的菌群标志物往往是不稳定的，无法在临床上使用。后续也无法指导关键功能菌的分离和机制验证等。这也是虽然很多人在研究疾病和菌群的相关关系，但是后面很难再有产出的原因。
解决这些问题的对策为不依赖数据库而是依据生态学规律进行数据分析。这方面的研究亟需加强。
GMR论坛：
近年来，微生态基础研究及产业应用研究发展迅速，微生态学研究技术及相关的概念颠覆了以往的医学认知。基于此，您对于科研界与产业界有怎样的寄语和期待？
赵立平教授：
科研界有一句调侃叫做“机制不明肠道菌群”——即如果一个病没有搞清楚它的机制，就将其和肠道菌群挂钩。不要找几个病人的菌群和健康的菌群做个比较，看到结果不一样就证明有重大发现，其实后面还有很多的工作要做。
对于产业界，自己的产品是否有效果需要有自己的临床实验研究，不能用别人的临床实验来证明自己产品的效果。和菌群有关的产业可能为一个万亿级的产业，但它需要科研界、科研界和投资界齐心协力把真正好的技术苗头做强、做大推到市场上去，这才是一个正道。
GMR论坛：
感谢赵立平教授的精彩分享，期待他在GMR论坛现场带来的关于治疗2型糖尿病的肠道微生物多组学研究与转化的深度报告。
