撰文丨617
责编丨酶美
在全球范围内，前列腺癌是继肺癌之后导致男性死亡的第二大病因，常由雄激素的过量分泌引起。因此，针对该疾病，在临床上最常规的疗法是通过雄激素剥夺疗法（ADT），来降低雄激素水平。然而，尽管绝大多数患者最初对雄激素剥夺疗法有反应，但大多数病例最终会从激素敏感性前列腺癌（HSPC）发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
此前的研究已经表明，肠道菌群与癌症的发生发展紧密相关。然而，目前尚不清楚肠道菌群在前列腺癌发生、发展中的具体作用。那么，在HSPC发展为CRPC的过程中，肠道菌群扮演着怎样的角色呢？肠道菌群是否有可能通过合成雄激素，来影响前列腺癌的进展呢？
近日，南瑞士肿瘤研究所（IOSI）的Andrea Alimonti团队在Science杂志上发表的题为Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis的文章回答了上述问题。该文章通过多种小鼠模型和临床样本，首次揭示了肠道微生物可以参与雄激素的合成，并可通过该方式影响前列腺癌的发展。
首先，作者利用了2种前列腺癌小鼠模型（TRAMP-C1异体移植瘤模型和Ptenpc–/-前列腺敲除条件小鼠）初步探究了肠道菌群与CRPC进展间的关系。作者对小鼠进行了去势处理（即手术阉割），去势后，小鼠会先进入去势敏感阶段（CS），此时肿瘤的体积迅速减小，随后进入去势抵抗阶段（CR），此时肿瘤的体积逐渐变大。
然而，有意思的是，当使用多种广谱抗生素去除小鼠肠道菌群后，CR阶段肿瘤的生长速度会显著变缓，说明肠道菌群会影响前列腺癌的进展。并且，该结果在LNCaP异体移植瘤小鼠模型和患者来源的LuCaP35异体移植瘤小鼠模型中也得到了验证。
进一步通过16S rDNA测序分析发现，在CR阶段的去势小鼠中，Ruminococcus gnavus和Bacteroides acidifaciens的相对丰度显著增加。通过粪菌移植（FMT）的方法，进一步发现来自小鼠CR阶段的菌群和R.gnavus都会维持肿瘤的生长，而来自野生型小鼠的菌群则会抑制CRPC的发展。
但是，对去势后小鼠全身和肿瘤浸润免疫细胞的分析发现，肠道菌群的改变并没有对小鼠的全身和局部免疫反应产生显著影响。那么，肠道菌群是如何影响肿瘤的发展呢？考虑到肠道菌群会影响宿主的代谢，因此作者猜测肠道菌群可能是通过影响宿主的代谢，调控肿瘤的进展，基于此，作者对小鼠的血清代谢组进行了分析。结果发现，在经过抗生素处理的去势小鼠中，雄激素——脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮的浓度显著下降。
于是，作者猜测在CR阶段富集的2种微生物——R.gnavus和B. acidifaciens可能具有合成雄激素的能力。为了验证这一猜想，作者将这2种微生物与一系列雄激素合成通路的中间产物在体外共培养，结果发现，这2种细菌可以代谢孕烯醇酮和羟孕烯酮，并将其转化为包括DHEA和睾酮在内的下游代谢物。
接着，作者进一步在体内进行了验证。通过向经过/未经过抗生素处理的去势小鼠注射用氘标记的孕烯醇酮，结果发现，经过抗生素处理的小鼠中，带氘标记的DHEA和睾酮的循环浓度显著低于未经过抗生素处理的小鼠。上述体内外结果表明，在小鼠CR阶段富集的微生物可以参与雄激素的代谢，并通过该方式维持前列腺肿瘤的生长。
最后，作者在HSPC（n=19）和CRPC（n=55）患者中进行了验证。通过对直肠拭子进行宏基因组检测，发现有许多来自于Ruminococcus和Bacteroides属的微生物富集于CRPC患者，而且甾体激素生物合成途径相关基因也显著富集于CRPC患者。
进一步的分析表明，Ruminococcus sp. DSM_100440, Ruminococcus sp. OM05_10BH, Streptococcus vestibularis和 Clostridiales bacterium VE202_14与较差的临床结局有关，而Prevotella spp. BCRC_81118, Marseille_P4119 和885与较好的临床结局有关。其中，体外试验表明，Ruminococcus sp. DSM_100440可以将孕烯醇酮和羟孕烯酮代谢为DHEA和睾酮等雄激素。
然后，作者使用了两种患者衍生类器官——CP50（对雄激素剥夺敏感）和CP50C（雄激素剥夺不敏感），检测了Ruminococcus sp. DSM_100440对宿主的影响。结果发现，该菌仅会在CP50中促进雄激素受体靶基因的表达。而且，阿比特龙（abiraterone）——CYP17A1的选择性抑制剂可以抑制微生物将孕烯醇酮转化为DHEA和睾酮。此外，在小鼠模型中，Ruminococcus sp. DSM_100440也可以维持肿瘤的生长，进一步证实了Ruminococcus sp. DSM_100440在肿瘤发展过程中起到一定的作用。
综上，该研究发现，肠菌可以通过合成雄激素，来促进前列腺癌的发展。不过，该研究并未揭示肠道菌群感应雄激素水平变化的机制，以及相关肠菌合成雄激素的具体机制。上述问题值得我们进一步的研究，以为前列腺癌患者提供更多的治疗方法。
值得一提的是，同期，Science杂志还发表了John A. McCulloch和Giorgio Trinchieri教授对该研究的评论文章Gut bacteria enable prostate cancer growth。
原文链接：
/doi/10.1126/science.abf8403
